25中国药典《9209 制药用水微生物监测和控制指导原则》解读分析

引言

在药品生产领域，制药用水的质量至关重要，它直接关系到药品的安全性、有效性和质量稳定性。2025中国药典《9209 制药用水微生物监测和控制指导原则》为药品生产企业加强制药用水全过程的微生物控制提供了全面且细致的指导。本指导原则位于药典722页，新增的诸多条例对于规范制药用水微生物监测与控制具有重要意义。2025版药典指出，制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的清洗与消毒方法，以及化学处理后洗剂与消毒剂的去除应经过确认/验证。定期清洗与消毒是制药用水系统预防性维保的关键技术手段。包括定期的除生物膜、除红锈、热水消毒、化学消毒等日常清洗与消毒工作。接下来，我们将对该指导原则进行深入解读，实施要点——如何落实9209指导原则的要求，同时探讨相关微生物控制措施及专业生物膜消毒方案——奥克泰士制药用水消毒专家，专业疑难微生物控制。

一、新规解读——9209指导原则制药用水微生物相关基础要点

指导原则的定位与意义：《9209 制药用水微生物监测和控制指导原则》明确其定位是“为药品生产企业加强制药用水全过程的微生物控制提供指导”。这意味着：

• 全过程控制：从水源到使用点的全链条微生物控制
• 预防为主：强调系统设计、运行维护和监测预防
• 风险导向：基于产品风险和微生物特性制定控制策略
• 科学决策：依据微生物学原理和实际数据做出控制决策

这一指导原则的出台，填补了我国在制药用水微生物控制专项指导方面的空白，与GMP、药典其他相关章节共同构成了完整的控制体系。

（一）制药用水微生物的类群（1.2节）

指导原则首次系统梳理了制药用水系统中存在的微生物类群，明确指出：革兰氏阴性菌是水系统中存在的主要微生物。

这一论断基于水系统的生态环境特点：低营养、寡氧、流动状态，恰恰适合革兰氏阴性菌的生存和繁殖。指导原则列举了常见的革兰氏阴性菌属：

• 假单胞菌属（Pseudomonas）
• 罗尔斯通菌属（Ralstonia）
• 伯克霍尔德菌属（Burkholderia）
• 窄食单胞菌属（Stenotrophomonas）
• 从毛单胞菌属（Comamonas）
• 甲基杆菌属（Methylobacterium）
• 鞘氨醇单胞菌属（Sphingomonas）
• 莫拉菌属（Moraxella）

这些微生物在水系统中具有较强的生存能力，部分菌种还可能产生对药品质量和人体健康有害的物质。例如，伯克霍尔德菌属中的洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc），对一些特殊人群可能具有致病性，若进入药品生产环节，可能引发严重后果。了解这些微生物类群，是制药用水微生物控制的基础。这些菌属的明确，为企业进行微生物鉴定和风险分析提供了重要参考。

（二）制药用水细菌内毒素（1.4节）

指导原则建立了纯化水微生物控制与细菌内毒素的关联：“形成生物膜的革兰氏阴性菌是制药用水细菌内毒素的重要来源”。

细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖成分，在细菌死亡或自溶时释放出来。对于制药用水，尤其是用于注射剂等无菌制剂生产的纯化水，细菌内毒素的控制至关重要。即使极微量的细菌内毒素进入人体，也可能引发发热、寒战等不良反应，严重时甚至危及生命。因此，有效控制纯化水中革兰氏阴性菌形成的生物膜，是降低细菌内毒素水平的关键。

这一关联极为重要：

• 革兰氏阴性菌细胞壁含有脂多糖（LPS）
• 细菌死亡或裂解后会释放内毒素
• 生物被膜中的细菌持续代谢和死亡，成为内毒素的持续来源
• 内毒素具有热稳定性，常规巴氏消毒无法去除

这意味着，控制纯化水微生物不仅是控制微生物本身，也是控制细菌内毒素的重要手段。

（三）纯化水监测标准引入概念（1.5）

指导原则引入警戒限度和纠偏限度的概念。

警戒限度和纠偏限度——过程控制的量化工具

• 警戒限度：表示系统可能出现偏离正常状态的早期警告，需要加强监控
• 纠偏限度：表示系统已偏离正常状态，需要立即采取纠正措施

这两个限度的建立，使纯化水微生物控制从“合格/不合格”的二元判断，转变为“正常/预警/异常”的梯度管理，更加科学合理。

警戒限度是指在微生物监测过程中，设定的一个警示值。当微生物检测结果接近这个值时，提示制药企业需要密切关注水系统的运行状况，可能需要增加检测频率或采取一些预防性措施。而纠偏限度则是一个更为严格的值，一旦微生物检测结果超过这个限度，企业必须立即采取纠正措施，如对水系统进行全面消毒、排查污染源头等，以确保纯化水的质量符合要求。明确这两个限度，有助于企业及时发现和处理纯化水微生物污染问题，保障药品生产的稳定性和安全性。

二、制药用水系统的生物被膜（1.3）

（一）生物被膜相关知识点

生物被膜是微生物在水系统表面形成的一种具有保护作用的结构，其主要成分是胞外聚合物（EPS）。EPS 如同微生物的 “铠甲”，不仅能为微生物提供物理保护，使其免受外界环境的伤害，还能帮助微生物在水系统中稳定存在并获取营养。生物被膜的碎片也具有一定的危害性，它们可能携带微生物在水系统中传播，进一步扩大污染范围。

（二）生物被膜检测方法

指导原则提到，生物被膜可通过多种方法进行检测。结晶紫染色法是一种较为传统且常用的方法，通过将生物被膜染色，在显微镜下观察其形态和分布。ATP 荧光检测法则是利用生物体内 ATP 与荧光素 - 荧光素酶的反应，快速检测生物被膜中微生物的活性。电子扫描显微镜和激光共聚焦显微镜则能从微观层面清晰地展示生物被膜的结构和组成，为深入了解生物被膜提供了有力手段。

药典及省市，地方，制药纯化水系统被要求“建立预防生物膜形成的控制措施，制定生物膜去除的方法”。

三、纯化水系统监控、维护与微生物控制实施要点——如何落实9209指导原则的要求

（一）纯化水系统持续监控和维护（3.4节）

指导原则强调“纯化水系统持续监控和维护”的重要性，这包括：

纯化水系统的持续监控和维护是确保制药用水质量的关键环节。企业需要建立完善的监控体系，定期对纯化水的各项指标进行检测，包括微生物指标、理化指标等。同时，对系统的运行参数，如温度、压力、流量等进行实时监测和记录，以便及时发现异常情况。

在维护方面，要定期对纯化水系统进行清洁、消毒和维护保养。例如，定期更换过滤器、清洗储罐和管道等，防止微生物滋生和生物膜形成。奥克泰士作为一种专业的维护性除生物膜消毒剂，在纯化水系统维护中具有显著优势。其能够有效去除生物膜，杀灭各种微生物，且具有广谱杀菌性，对常见的革兰氏阴性菌、霉菌、芽孢等都有良好的杀灭效果。同时，奥克泰士腐蚀性低，不会对纯化水系统的设备造成损害，且残留极少，符合制药用水的高质量要求。

监控策略：

• 制定科学的取样计划（取样点、频率、量）
• 采用适当的检测方法（需氧菌总数、特定微生物）
• 建立数据分析体系（趋势分析、异常分析）

维护策略：

• 定期消毒/灭菌
• 系统完整性检查
• 组件更换和维护
• 消毒剂轮换策略（防止耐药性产生）

奥克泰士制药用水丰富的微生物治理实践经验心得总结：在这一过程中，选择合适的维护性消毒剂至关重要。如，奥克泰士作为一种高效的维护性除生物膜消毒剂，纳入制药用水体系内消毒剂，能够深入生物被膜内部，有效清除附着菌和生物被膜，为纯化水系统的长期稳定运行提供保障。

（二）其他微生物控制措施及风险提示（3.5节）

指导原则特别关注了寡氧型微生物的风险：寡氧型微生物是一类特殊的微生物，它们一旦进入无菌产品，在无菌检查的培养体系中可能无法检出，存在漏检的可能。因此，无菌产品生产用水应特别关注这类微生物的监测和控制。企业需要加强对无菌产品生产用水的检测频率和检测项目，采用更灵敏的检测方法，确保能够及时发现寡氧型微生物的污染。

注射剂等无菌制剂的风险考量是否监测BCC：从技术和风险角度来看，一些注射剂等无菌制剂同样需要进行 Bcc 的监测。无菌制剂直接进入人体，对微生物污染的容忍度极低，Bcc是一种具有较高危害性的微生物，它可能引发严重的感染，对患者的生命健康构成威胁。即使是微量的 Bcc 污染，也可能引发严重的感染等问题。对于高风险的非无菌制剂和无菌制剂，基于药品生产质量管理规范（GMP）和产品风险，BCC 监控是必不可少的。企业应充分认识到 BCC 作为一种关键风险微生物的潜在危害，根据自身产品特点和生产工艺，合理确定监测频次和控制策略，以满足药典指导原则和 GMP 的深层要求。

实际上，对于制药用水系统，Bcc都是一种需要被识别和评估的关键风险微生物。企业应根据自身情况，如制药用水系统的特点、生产工艺、产品用途等因素，决定其监测频次和控制策略，以满足药典指导原则和GMP的深层要求。

这一提示极为关键：

• 传统无菌检查方法（如膜过滤法）主要针对需氧菌
• 寡氧型微生物在常规培养条件下可能不生长
• 漏检的寡氧菌可能在产品中存活和繁殖
• 对无菌制剂构成潜在风险

企业需要：

• 评估产品对寡氧菌的敏感性
• 考虑采用特殊的培养条件检测寡氧菌
• 对高风险产品制定专门的检测策略
• 
  

四、制药企业纯化水不可接受微生物的风险评估和确认

（一）风险评估的重要性

药典0261虽未明确针对所有纯化水进行规定，但企业不能忽视对不可接受微生物的风险评估和确认。非无菌制剂、非无菌药品等剂型对Bcc等不可接受微生物的风险并非完全容易评估和确认，企业需要通过全面的风险评估来准确判断潜在风险。

风险评估应综合考虑多个因素，如产品用途，不同用途的产品对微生物污染的耐受程度不同；给药途径，静脉注射、口服、外用等不同给药途径，微生物进入人体的机会和危害程度也有所差异；患者群体，儿童、老年人、免疫力低下患者等特殊人群对微生物污染更为敏感。通过这些因素的综合分析，企业能够制定出更科学合理的检测策略，有效控制不可接受微生物的风险。

这些剂型对Bcc等不可接受微生物的风险较易评估和确认。《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则(试行)》《药典》1107、9209、9212等;

常见不可接受微生物:洋葱伯克霍尔德菌群(Bcc)、罗尔斯通菌(Ralstonia spp.

敏感产品:吸入用途的非无菌制剂;口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水性基质非无菌制剂

水分活度角度:凝胶剂、洗剂、喷雾剂、口服液体制剂、乳膏剂的水分活度>0.95，Bcc属于高风险污染的危害性微生物。

无菌产品是否检验的必要性：其他的一些注射剂等无菌制剂，从技术和风险角度来看，也需要做Bcc的监测。

（二）不同剂型的风险差异

从常见不可接受微生物和敏感产品的角度来看，洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）、罗尔斯通菌（Ralstonia spp.）等是不可接受微生物的典型代表。吸入用途的非无菌制剂，由于其直接进入人体呼吸道，对微生物污染极为敏感，Bcc等微生物可能引发严重的呼吸道感染。口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水性基质非无菌制剂，也容易受到微生物污染，尤其是水分活度较高的剂型，如凝胶剂、洗剂、喷雾剂、口服液体制剂、乳膏剂等，当水分活度>0.95时，Bcc属于高风险污染的危害性微生物，这些剂型对Bcc等不可接受微生物的风险较易评估和确认。

然而，其他一些注射剂等无菌制剂，从技术和风险角度同样需要做Bcc的监测。因为一旦无菌制剂被Bcc污染，将直接导致患者感染，后果不堪设想。在新药典开始实施后，一些正常的纯化水系统（需氧菌总数正常）中检出了Bcc，也出现了需氧菌总数和不可接受微生物同时异常的情况。这表明，仅关注需氧菌总数是不够的，不可接受微生物的控制同样重要。

（三）需氧菌总数与不可接受微生物控制的差异化方案

需氧菌总数控制属于老指标，其限值相对较为宽松。在制药用水系统中，只要储配系统洁净，需氧菌总数基本问题不大。因为需氧菌的生长和繁殖需要一定的环境条件，洁净的储配系统能够有效抑制其生长。而不可接受微生物控制是新指标，限值极为严格。其污染主导环节不仅包括储配系统，制备单元的浅度污染，尤其是反渗透系统的微量污染都可能造成不可接受微生物的污染（阳性）。这是因为不可接受微生物往往具有更强的适应性和生存能力，能够在一些细微的污染环境中存活和繁殖。因此，企业需要更加重视不可接受微生物的控制，加强对制备单元和储配系统的全面监控和管理。

五、奥克泰士制药用水微生物控制整体方案和现场技术咨询服务

（一）专业优势

奥克泰士作为制药用水消毒专家，凭借其丰富的微生物治理实践经验，为企业提供了全方位的解决方案。其专业工程师团队能够深入了解企业纯化水系统的特点和微生物污染状况，结合大量的实际案例，为企业量身定制个性化的微生物控制方案。无论是处理纯化水系统微生物控制的一般问题，还是应对复杂的污染情况，奥克泰士都能凭借其专业知识和技术支持，为企业提供有效的帮助。

（二）检测验证支持

奥克泰士提供全面的检测验证资料，涵盖去除生物膜、洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌、霉菌、芽孢等方面的验证，以及腐蚀性和残留验证。这些详细的验证资料，让企业能够清晰了解奥克泰士的性能和效果，放心使用其产品。企业在应对监管检查时，这些验证资料也能作为有力的证明，表明企业在纯化水微生物控制方面采取了科学、有效的措施。

（三）专项服务推出

纯化水系统不可接受微生物控制技术服务

纯化水系统有效维护：洋葱伯克菌清除和控制策略

制药纯化水系统生物膜：“建立预防生物膜形成的控制措施，制定生物膜去除的方法”

针对药典新规和风险管控要求，奥克泰士重磅推出纯化水系统微生物控制技术服务，服务对象涵盖制药、医疗器械、化妆品、卫生用品及出口企业等。鉴于生物膜难除以及需氧菌总数和不可接受微生物控制策略不同的难题，奥克泰士为企业提供专项不可接受微生物控制方案和技术指导服务。根据不同企业的污染问题和实际需求，配置定制化的解决方法和服务。无论是纯化水系统多个环节出现洋葱伯克霍尔德菌污染，还是面临其他复杂的微生物控制难题，奥克泰士都能凭借其专业优势，为企业提供切实可行的解决方案，成为制药企业值得信赖的专家顾问。