Mol Cell | 液态相分离重塑细胞器连接：PDZD8作为膜接触位点“分子胶水”的新机制

撰文 | Enigma

近日 ，来自德国柏林夏里特医学院生物化学研究所（Charité–Universitätsmedizin Berlin）Dragomir Milovanovic和日本东京大学Yusuke Hirabayashi团队 在Molecular Cell发表题为Membrane-protein-mediated phase separation orchestrates organelle contact sites的研究论文。该研究系统揭示了内质网膜蛋白PDZD8通过液–液相分离在细胞器膜接触位点（membrane contact sites, MCSs）形成液态“系绳”的全新分子机制，为理解细胞器间动态耦联与信号调控提供了新的物理学基础。

膜接触位点并非刚性结构：传统系绳模型面临挑战

膜接触位点是内质网与线粒体、溶酶体等细胞器之间广泛存在的亚细胞结构，在脂质转运、钙信号传递以及线粒体动力学调控中发挥关键作用。长期以来，该结构被认为主要依赖跨膜蛋白或多结构域系绳蛋白通过相对刚性的蛋白–蛋白相互作用维持。

然而，膜接触位点在细胞内往往表现出高度动态性、可快速扩展或收缩，并对钙离子等信号分子高度敏感的特征，仅依赖刚性分子连接难以解释其稳定性与可塑性如何兼顾。

PDZD8 发生液–液相分离，形成膜界面富集的凝聚体

研究团队聚焦于已知定位于内质网膜、参与多种膜接触位点形成的关键蛋白PDZD8。研究发现，PDZD8含有一段富含无序结构特征的intrinsically disordered region（IDR），赋予其发生液–液相分离的能力。

体内成像与体外重构实验一致表明，PDZD8可自发形成具有流动性、可融合性及快速分子交换特征的液态凝聚体。这些凝聚体并非随机分布，而是特异性富集于两层细胞器膜相互逼近的界面区域，在膜表面呈现出明显的“润湿”行为。

相分离而非蛋白序列决定膜接触位点的组织方式

进一步机制研究显示，破坏PDZD8的相分离能力会显著削弱内质网与线粒体、溶酶体之间膜接触位点的形成与扩展。值得注意的是，即便将PDZD8的IDR替换为来源不同但同样具有相分离能力的异源IDR，膜接触位点仍可被有效恢复。

这一结果明确表明，维持膜接触位点结构的核心因素并非特定蛋白序列或刚性结构，而是蛋白所处的液态物理状态本身。PDZD8相分离形成的凝聚体充当了一种“软性分子胶水”，在细胞器之间建立稳定而可调控的连接。

钙离子精细调控液态系绳，赋予结构高度可塑性

研究还发现， PDZD8凝聚体的形成与稳定性对钙离子浓度高度敏感。生理范围内的Ca 2+ 波动即可显著调节凝聚体在膜界面的铺展程度和桥接能力，从而动态控制膜接触位点的面积与持续时间。 这一特性为钙信号如何快速重塑细胞器互作关系提供了直接的分子与物理机制解释。

研究意义：为膜接触位点引入“相分离范式”

该研究首次提出并系统阐明了“液–液相分离介导膜接触位点组织”的新概念，突破了传统基于刚性蛋白系绳的结构模型，拓展了相分离理论在膜相关生命过程中的应用范围。

研究团队指出，这一机制可能广泛存在于多种细胞器膜接触位点之中，对理解细胞器互作、代谢稳态调控及神经系统相关疾病的发生机制具有重要启示意义。

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1097-2765%2825%2900980-3

制版人： 十一

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