Cell：大脑细胞类型特异性溶酶体蛋白图谱，揭示SLC45A1相关疾病属于溶酶体贮积症

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

溶酶体相关基因突变，会导致神经退行性疾病和溶酶体贮积症（LSD）。尽管溶酶体在维持大脑稳态中发挥关键作用，但其细胞类型特异性的组成和功能，目前仍然知之甚少。

2026 年 1 月 22 日，斯坦福大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Cell-type resolved protein atlas of brain lysosomes identifies SLC45A1-associated disease as a lysosomal disorder 的研究论文。

该研究报道了小鼠主要大脑细胞（包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞）溶酶体的定量蛋白质图谱，鉴定出数十种之前未被注释为溶酶体蛋白的蛋白质，揭示了不同脑细胞类型中溶酶体组成的多样性。该研究进一步发现，SLC45A1（其突变会导致单基因神经系统疾病）实际上是一种神经元特异性溶酶体蛋白。SLC45A1 缺失在体外和体内均引起溶酶体功能障碍。SLC45A1 作为溶酶体糖转运蛋白发挥作用，其缺失会影响溶酶体膜上的质子泵（V-ATPase）复合物的稳定性，导致溶酶体酸化受损、铁稳态失调以及线粒体功能障碍。

这项研究将SLC45A1 相关疾病重新定义为溶酶体贮积症（LSD），并建立了在细胞类型分辨率下研究溶酶体生物学的综合图谱。

溶酶体（Lysosome）是一种膜包被的细胞器，负责降解大分子物质以及清除受损的细胞器，以维持细胞内环境的稳定。溶酶体的功能由其蛋白质成分介导，包括腔内水解酶，可降解来自细胞内和细胞外的各种物质；以及整合蛋白和膜相关蛋白，它们调控分解代谢产物的输出、溶酶体的完整性、运输、融合过程以及 pH 值。

除了降解作用外，溶酶体还是营养和能量感知通路（包括 mTORC1 和 AMPK）的关键调控因子，并且对细胞代谢状态至关重要。溶酶体还是诸如氨基酸、胆固醇以及钙和铁等金属的营养物质的储存库。因此，溶酶体参与诸如质膜修复、抗逆性、细胞生长以及程序性细胞死亡等功能。

由于溶酶体的核心作用，其相关基因突变会导致溶酶体贮积症（LSD）并促进多种疾病（尤其是阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆等神经退行性疾病）。溶酶体贮积症的特征是未被消化的大分子在溶酶体中积聚，其中许多病症伴有严重的神经症状。

尽管溶酶体在各种组织中都发挥着作用，但其在大脑中细胞类型特异性的组成和功能仍知之甚少。目前尚不清楚大脑中不同细胞类型的溶酶体蛋白丰度是否存在差异，以及这种差异如何导致疾病。此外，也不清楚不同的溶酶体蛋白是否在不同脑细胞中驱动着专门的功能。

为弥补上述不足，研究团队利用他们此前开发的LysoTag小鼠模型结合细胞类型特异性 Cre 重组酶表达，生成了涵盖大脑主要细胞类型（包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞）的溶酶体蛋白图谱。这一定量图谱揭示了大脑细胞溶酶体蛋白的共性和独特性。

研究团队进一步发现，SLC45A1（一种糖转运蛋白，其突变会导致具有神经精神特征的单基因智力发育障碍）是一种神经元特异性溶酶体蛋白。该研究表明，SLC45A1 还会影响溶酶体膜上的质子泵（V-ATPase）复合物的稳定性，其缺失会导致溶酶体酸化受损、铁稳态失调以及线粒体功能障碍——这些都是溶酶体贮积症的典型特征。基于上述发现，研究团队将SLC45A1 相关疾病重新定义为一种溶酶体贮积症（LSD）。

该研究的核心发现：

• 脑细胞类型的溶酶体蛋白质组学；

• 鉴定先前未表征的及细胞类型特异性的溶酶体蛋白；

• SLC45A1 是一种神经元特异性的溶酶体糖转运蛋白；

• SLC45A1 缺失导致溶酶体和线粒体功能障碍。

总的来说，该研究为大脑中细胞类型特异性的溶酶体蛋白质组学图谱提供了详尽视角，并为未来关于溶酶体生物学及其在神经疾病中作用的研究奠定了基础。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01425-4