Nature | GLIS3促进慢性肠炎向纤维化转化

撰文 | 格格

慢性炎症会导致纤维化，这是一种疾病相关死亡的常见原因（占 45%），但治疗手段有限【1】。单细胞分析揭示了不同功能和位置的成纤维细胞在纤维化中扮演着关键角色。除了广泛分布于组织的 PI16 + 或 COL15A1 + 成纤维细胞外，炎症相关的信号还会诱导特定的成纤维细胞状态，这些状态会阻碍损伤诱导的炎症消退，并导致过量的纤维化胶原蛋白沉积和 组织力学改变【2, 3】。在多种人类炎症性疾病中， CXCL10 + CCL19 + 和 SPARC + COL3A1 + 成纤维细胞分别在免疫或血管相关的组织生态位中扩增，进而促进疾病发展【4】。由于我们对疾病相关成纤维细胞的分子机制了解不足，以及现有的免疫抑制剂无法特异性地作用于成纤维细胞，因此针对这些过程的治疗具有挑战性。

近日 ， 来自美国哈佛医学院分子生物学系 的Ramnik J. Xavier和Daniel B. Graham研究 团队合作在Nature杂志发表题为Bidirectional CRISPR screens decode a GLIS3-dependent fibrotic cell circuit的研究论文 。该研究旨在通过单细胞和多组学分析，解码炎症性肠病 (IBD) 中炎症相关成纤维细胞的分子机制，并发现转录因子 GLIS3 作为调控纤维化的关键因素。

为了解析炎症相关成纤维细胞（IAFs） 在慢性炎症和纤维化中的作用，研究人员首先构建了小鼠结肠慢性炎症模型。他们使用条件性 IL-11 基因敲除小鼠 ( Il11 f/f ;cre) 和IL-11荧光报告小鼠 （ Il11 mNG ） 来研究IL-11在纤维化中的作用。通过慢性DSS暴露，他们发现 Il11 f/f 小鼠的胶原蛋白沉积增加，但在 Il11 f/f ;cre小鼠中则有所减少，表明IL-11在促进损伤和炎症诱导的纤维化中起着关键作用。此外， Il11 mNG 荧光报告小鼠的研究发现，IL-11表达在慢性DSS暴露后显著增加，并且这些表达IL-11的IAFs主要定位于肠道损伤区域和胶原蛋白沉积区域，提示IAFs在纤维化组织中发挥着重要作用。

为了进一步解析IAFs的激活机制，研究人员进行了全基因组CRISPR敲除和激活筛选，以识别调控IAFs激活的关键基因和信号通路 。 在筛选过程中，他们发现GLIS3的缺失或过表达分别抑制或增强IL-11的表达，提示GLIS3是调控IAFs IL-11表达的关键转录因子。进一步的研究发现，TGF-β和IL-1β的双重刺激能够协同激活GLIS3的核转位和表达，并增强IAFs的IL-11表达，表明GLIS3在TGF-β和IL-1β信号通路整合中发挥重要作用。

为了探索GLIS3在人类IBD中的作用，研究人员分析了人类IBD组织样本，并发现GLIS3 在IBD患者的IAFs中高表达，并与疾病严重程度相关。此外，他们还开发了一种基于GLIS3的IAF活性评分方法，并将其应用于临床样本，发现GLIS3活性水平与IBD患者的疾病严重程度相关。

最后， 研究人员构建了 Glis3 基因敲除小鼠模型 来 验证GLIS3在IAFs激活和纤维化进程中的关键作用。他们发现， Glis3 敲除小鼠在慢性DSS暴露后表现出减少的胶原蛋白沉积和改善的肠道炎症，表明GLIS3在IAFs激活和纤维化进程中发挥关键作用。

总之，该研究通过单细胞和多组学分析，揭示了炎症相关成纤维细胞在炎症性肠病纤维化中的关键作用，并发现了转录因子GLIS3作为调控IAFs的关键因素。这些发现为开发新型抗纤维化药物提供了新的思路，并有望改善IBD患者的治疗效果和预后。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09907-x

制版人： 十一

参考文献

1. Henderson, N. C., Rieder, F. & Wynn, T. A. Fibrosis: from mechanisms to medicines.Nature587, 555–566 (2020).

2. Buechler, M. B. et al. Cross-tissue organization of the fibroblast lineage.Nature593, 575–579 (2021).

3. Croft, A. P. et al. Distinct fibroblast subsets drive inflammation and damage in arthritis.Nature570, 246–251 (2019).

4. Korsunsky, I. et al. Cross-tissue, single-cell stromal atlas identifies shared pathological fibroblast phenotypes in four chronic inflammatory diseases.Med3, 481–518 (2022).

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