Mol Ther丨陈心春/蔡毅团队揭示OX40–CD40协同重塑抗结核T细胞免疫

近日，深圳大学医学部陈心春教授与蔡毅教授团队 在Molecular Therapy在线发表研究论文：A CD40–OX40 co-stimulatory circuit orchestrates protective CD4⁺ T cell immunity in tuberculosis。 张西猛博士 为本文第一作者。本研究通过单细胞转录组和TCR谱系分析，系统揭示了OX40⁺ CD4⁺ T细胞在肺部感染部位的激活障碍状态，并进一步证实其功能恢复依赖于CD40–OX40协同共刺激信号。

结核病（ TB ）由结核分枝杆菌（ Mtb ）引起，至今仍是全球范围内死亡率最高的传染病之一。尽管 CD4⁺ T 细胞在控制感染中发挥关键作用，但其在慢性感染阶段常常无法形成有效杀菌功能。该研究聚焦 T 细胞功能障碍的信号机制，并探索其可干预性。

研究团队首先在小鼠结核感染肺部构建了免疫单细胞转录图谱，发现 OX40⁺ CD4⁺ T 细胞在肺局部 T 细胞群体中显著富集，并呈现出效应分化受限的转录特征，提示其可能处于 “ 扩增但未激活 ” 的状态。 进一步 分析表明，这一 OX40⁺ T 细胞群体的激活障碍，与肺部抗原递呈细胞中 OX40L 表达缺失密切相关，导致 OX40 信号无法被充分激活。在此基础上，研究团队通过体内干预实验验证了 OX40 激动剂的治疗潜力。 OX40 信号激活能够显著增强 CD4⁺ T 细胞的 IFN-γ 分泌能力，扩大功能性克隆扩张，并有效降低肺部细菌负荷。更为关键的是，这一免疫重塑效应依赖于 CD40–CD40L 信号维持 OX40 表达，并需 IFN-γ 介导的杀菌活性共同参与，构建起 CD40–OX40–IFN-γ 三轴共刺激调控通路（图1）。

图 1. 结核感染中 OX40 共刺激轴失衡及其免疫干预策略示意图

该研究提出： “ T 细胞已扩增但缺乏激活信号 ” 构成慢性结核感染中的关键免疫瓶颈，而通过 “ 重构共刺激信号平台 ” 可逆转 T 细胞功能障碍。相较团队此前在 Ebiomedicine (2020) 、 J Exp Med (2022) 等研究中报道的 结核患者 T 细胞谱系异质性，本研究进一步明确了 T 细胞失能的信号根源，并验证了免疫激动干预的可行性。

综上，该研究揭示了 OX40 在抗结核 CD4⁺ T 细胞免疫中的核心作用，并提出 “CD40–OX40 信号轴激活 ” 作为潜在的宿主定向免疫治疗靶点，为结核病的精准免疫干预提供了理论基础和转化路径。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.062

制版人：十一

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