《细胞》子刊：双管齐下！同时针对两大靶点，有望帮助改善脂肪肝纤维化

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）。肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常是其MASH发生的主要风险因素。在MASH进展中，往往会伴随肝星状细胞（HSCs）的活化。HSCs在健康条件下主要负责储存维生素A和维持肝脏结构；而在代谢应激和炎症环境下，它们会转化为增殖性肌成纤维样细胞，大量分泌细胞外基质（ECM）并驱动肝纤维化。

目前获批用于治疗MASH的药物，主要靶向甲状腺激素受体、胰高血糖素样肽-1受体，但仍有许多患者无法从中受益。近日，《细胞-代谢》的一篇论文揭示了一种新型治疗策略。研究者发现，乙酰辅酶A生成途径中的两个关键酶——ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）可能成为治疗靶点。此外，乙酸-ACSS2-胆固醇通路在驱动HSCs活化中扮演关键角色，因此通过阻断该通路就能有效减轻脂肪变性，减少肝脏纤维化。

MASH的一个标志性特征是肝脏脂肪新生（DNL）增强，其中乙酰辅酶A合成脂肪酸的途径会显著提升。另外，乙酰辅酶A也是胆固醇合成的主要原料。而ACLY与ACSS2是参与这两大合成途径的关键分子，临床数据还显示MASH患者样本的ACLY和ACSS2表达都会出现上调。

近期，已经有研究报道了一种ACLY和ACSS2双重抑制剂——EVT0185，在临床前肝细胞癌模型中，它通过抑制肝细胞DNL和增强肿瘤免疫活性来减轻肿瘤负荷。而新研究进一步发现，EVT0185在体内外均能抑制肝脏脂肪变性、MASH、胰岛素抵抗和肝纤维化，并直接抑制HSCs活化。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究者通过空间转录组学和单细胞RNA测序证实，其主要是通过调控ACSS2来抑制乙酸盐代谢和胆固醇合成，最终实现对脂肪生成的调控。实验显示，EVT0185能抑制人肝切片中的脂肪新生，并阻断TGFβ1诱导的原代人HSC活化。这些发现为MASH和肝纤维化的治疗提供了新的思路，同时靶向胆固醇和乙酸盐代谢有望成为治疗这类疾病的有效策略。

题图来源：123RF

参考资料

[1] Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185 reduces steatosis, hepatic stellate cell activation, and fibrosis in mouse models of MASH. Cell Metab. 2026 Jan 6;38(1):33-49.e10. doi: 10.1016/j.cmet.2025.11.015.

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