青岛中医院+山东中医大二附院揭示异银杏黄酮通过诱导氧化应激和调节M1巨噬细胞极化抑制非小细胞肺癌

【写在前面】：本期推荐的是由青岛大学附属英岛海瑟医院（青岛中医院）、山东中医药大学第二附属医院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示异银杏黄酮通过诱导氧化应激和调节M1巨噬细胞极化抑制非小细胞肺癌。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Isoginkgetin

背景

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，是全球癌症死亡的主要原因。异银杏黄酮（Isoginkgetin，ISO）是从银杏叶中分离得到的一种双黄酮类化合物，具有抗多种恶性肿瘤的作用。然而，其抗非小细胞肺癌的作用尚不清楚。

目的

目的探讨异银杏黄酮（ISO）对非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗作用及其机制。为ISO作为临床候选药物的转化潜能提供实验依据。

方法

通过细胞活力、碘化丙啶染色、集落形成和细胞周期检测检测细胞毒性和增殖。通过伤口愈合和transwell实验评估细胞迁移。荧光染色检测线粒体膜电位和活性氧。丙二醛和谷胱甘肽含量的定量分析试剂盒。转录组分析探讨ISO抑制非小细胞肺癌的机制。通过Western blot、siRNA介导的TRIB3基因敲除和TRIB3基因的过表达，研究了ISO与tribbles假激酶3（TRIB3）/核因子-红系2相关因子2（Nrf2）通路的关系。采用细胞热位移实验和表面等离子体共振技术研究了ISO与TRIB3的结合和直接相互作用。采用非接触式非小细胞肺癌细胞与巨噬细胞共培养模型评价巨噬细胞极化。在BALB/c裸鼠皮下移植瘤模型上评价ISO的体内抗NSCLC作用。

结果

ISO抑制NSCLC细胞的活力、增殖和迁移。ISO诱导NSCLC细胞氧化应激，其特征是活性氧和丙二醛增加，线粒体膜电位和谷胱甘肽降低。ISO与TRIB3蛋白具有较强的结合亲和力和直接相互作用。此外，ISO通过抑制TRIB3表达抑制抗氧化剂Nrf2途径。机制上，TRIB3基因敲低或过表达显著调节氧化应激水平和Nrf2途径。ISO还促进M1巨噬细胞极化。此外，ISO抑制体内肿瘤生长。

结论

ISO通过直接靶向和下调TRIB3抑制NSCLC，从而诱导氧化应激和抑制抗氧化Nrf2途径。此外，ISO通过促进M1巨噬细胞极化来调节肿瘤微环境。这些发现可能有助于改善NSCLC患者的预后，并为ISO作为抗肿瘤药物的机制提供见解，从而支持其临床应用潜力。

图文摘要

【前言】

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。目前非小细胞肺癌的主要治疗方法包括手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗。然而，只有不到30%的NSCLC患者通过根治性切除获得治愈。尽管化疗和靶向治疗是NSCLC治疗的基石，但其疗效受到严重不良反应和获得性耐药性发展的显著限制。尽管近年来免疫治疗取得了实质性进展，但获得持久益处的患者比例及其适用性仍不令人满意。因此，新的抗肿瘤药物的发现对于改善NSCLC患者的预后至关重要。

寻找新型抗癌药物是一项长期而深入的研究工作。在这种情况下，天然产物因其特有的多靶点功效、低毒性和良好的安全性而备受关注。异银杏黄酮（Isoginkgetin，ISO）是从银杏叶中分离得到的一种双黄酮类化合物，具有广泛的药理潜力，包括抗骨质疏松、抗动脉粥样硬化和抗肿瘤活性。ISO通过激活凋亡途径抑制胶质母细胞瘤的生长和迁移。异阿霉素和阿霉素联合使用可诱导肝细胞癌中的自噬细胞死亡。然而，ISO的潜在抗NSCLC作用尚不清楚。本研究旨在探讨ISO是否具有抗NSCLC作用及其机制。

【结果部分】

1.异银杏内酯的化学结构。

2.异银杏黄酮对非小细胞肺癌具有明显的细胞毒作用。

3.异银杏黄酮（Isoginkgetin，ISO）抑制非小细胞肺癌的增殖和迁移。

4.异银杏黄酮（Isoginkgetin，ISO）对非小细胞肺癌氧化还原稳态的影响。

5.Tribbles假激酶3（TRIB3）是异银杏内酯（ISO）的靶点。

6.异银杏内酯（Isoginkgetin，ISO）通过靶向TRIB3调控非小细胞肺癌（NSCLC）的进展。

7.异银杏黄酮（Isoginkgetin，ISO）靶向tribbles假激酶3（TRIB3）调控非小细胞肺癌氧化应激。

8.异银杏黄酮（Isoginkgetin，ISO）诱导M1巨噬细胞极化。

9.异银杏黄酮（Isoginkgetin，ISO）在体内抑制非小细胞肺癌的进展。A.体内实验设计示意图。

10.图形摘要。异银杏内酯（Isoginkgetin，ISO）通过靶向tribbles假激酶3（TRIB3）抑制核因子-红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）通路和诱导氧化应激（oxidation stress，OS）抑制非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），同时促进M1巨噬细胞极化。

【结论与讨论】

本研究首次证实ISO抑制NSCLC增殖。在机制上，ISO通过直接靶向和下调TRIB3，诱导OS并抑制Nrf2通路，从而抑制NSCLC细胞增殖，促进NSCLC细胞死亡。重要的是，我们进一步揭示ISO抑制NSCLC细胞中TRIB3的表达，从而诱导M1巨噬细胞极化。这些发现提示了一种新的治疗策略，通过靶向OS和M1巨噬细胞极化可以改善肿瘤治疗，为肿瘤治疗提供了潜在的候选药物和靶点。

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