为生命调控装上“光控开关” | 科技前线

细胞如同精密的“生命工厂”，各类蛋白质便是“工厂”里忙碌穿梭的 “工人”。它们之间如何相遇、协作、共同完成生命活动，是科学家一直探求的科学问题。但在活细胞这个微缩而复杂的舞台上，实现对蛋白质的动态互作进行实时、清晰的观测，是生命科学领域的一大研究难点。

近期，中国科学院上海有机化学研究所研究团队，开发出可精准捕捉蛋白质“动态瞬间”的工具。该工具如同给生命调控装上了精准的“光控开关”，即只需一束温和的可见光，就能在活细胞内精准定位特定的蛋白质，甚至可以实时捕捉它们与其他蛋白质相互作用的瞬间，为科学界理解生命动态过程提供了一台全新分子尺度的“高清显微镜”。

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精准升级

过去，科学家们观察蛋白质互动，常用的方法是给目标蛋白质装上如二苯甲酮分子等“光敏探测器”，并用紫外光照射来激活它。激活后的探测器会尝试“抓住”附近的蛋白质。

但这个方法存在局限性，即紫外光能量太强，就像在黑暗的细胞里突然扔了个“闪光弹”，不仅照亮了目标，还会激活细胞内不该触发的分子，引发大量混乱的、不必要的副反应，甚至可能损伤细胞本身。同时，观测画面也充满了“干扰噪点”，副反应发生率通常超过20%，使得真正想看的信号反而被淹没了。

为解决上述难题，研究团队独辟蹊径，选择了温和的可见蓝光作为“激发信号”。蓝光能量恰到好处，既能有效工作，又不会伤害细胞。在蓝光照射下，一种特殊的“分子信使”——酮基自由基通过光催化过程被激发产生。这种自由基不像普通的自由基那样“活泼好动”“四处乱窜”，它非常“沉稳”，只对另一个和自己一模一样的酮基自由基“情有独钟”，能与之发生精准的频哪醇偶联反应，不会去随意“骚扰”细胞里的其他分子。这一巧妙的设计，将副反应发生率降到了5%以下，从根本上解决了观测信号被干扰的问题。

▲左侧：紫外光照射下产生大量混乱的副反应（噪点高）；右侧：蓝光照射下酮基自由基精准配对（噪点低）

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“双剑合璧”

这项技术可同时拥有“标记追踪”和“瞬间交联”两大本领，相当于给科学家配备了“蛋白质GPS追踪器”和“分子瞬间抓拍相机”。

• “标记追踪”模式：在蓝光照射下，研究人员可以给目标蛋白质装上特殊的“荧光标签”。无论这个蛋白质在细胞里跑到哪里、如何移动，都能被清晰地追踪定位。同时，这种标记技术还能与其他成熟的标记方法配合使用，实现对多个蛋白质的同时追踪，让科学家更全面地看清细胞内复杂的“协作网络”。

• “瞬间交联”模式：在该模式下，这项技术就变成了“分子瞬间抓拍相机”。科学家通过基因编辑技术，将这种特殊的“交联分子”精准地安装到目标蛋白质特定位置上。当目标蛋白质在细胞内遇到它的“合作伙伴”并发生短暂接触时，只要用蓝光一照，就能立刻触发“分子信使”的形成，使两者之间形成牢固的“分子胶水”（共价键连接），把转瞬即逝的相互作用瞬间“定格”下来，方便科学家进行分析研究。

▲上：该技术标记细胞具有高存活率；下：标记和交联模式下获得高信噪比

这项研究成果，相当于把过去观测蛋白质动态的“闪光弹”升级成了精准可控的“无影灯”。它既能清晰地“照亮”微观世界里蛋白质的互动，又不会干扰细胞正常的生命活动。

该研究不仅为科学家深入解析生命活动的核心机制提供了强大工具，更在药物研发和精准医疗等领域展现出应用潜力。同时，该研究也标志着我国在化学生物学前沿方法研究上，取得了具有国际引领性的重要突破。未来，随着“光控开关”技术的不断完善与拓展，科学家有望解锁更多生命密码。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c18652

来源：中国科学院上海有机化学研究所

责任编辑：闫文艺