《Cell》重磅:NK细胞竟是抗癌“总指挥”,实体瘤治疗格局将被重塑

在癌症研究领域，调动免疫系统对抗肿瘤一直是核心焦点。近期，国际顶级学术期刊《Cell》发表的一项突破性研究，彻底颠覆了我们对自然杀伤细胞（NK细胞）的传统认知，揭示了其在肿瘤免疫中远超以往的关键作用。

从“先锋队”到“指挥官（参数丨图片）”：NK细胞角色大转变

一直以来，NK细胞作为免疫系统的第一道防线，凭借无需抗原呈递就能快速清除衰老细胞、突变细胞及病原体的特性，被视作独立作战的“先锋队”。然而，此次研究首次发现了一条全新的免疫协同通路，NK细胞摇身一变，成为肿瘤免疫应答的“指挥官”。

在肿瘤微环境中，NK细胞通过分泌趋化因子，精准招募1型经典树突状细胞（cDC1）进入。cDC1进入后，会激活T细胞，最终发动全面抗癌攻击。这表明，NK细胞不仅是冲锋陷阵的“勇士”，更是统筹全局、调兵遣将的“核心指挥”，是免疫系统抗击肿瘤不可或缺的关键角色。

抗击肿瘤：NK细胞释放“信号弹”，激活全局免疫

传统观念认为，CD8+T细胞是肿瘤免疫的“主力部队”。但此次研究发现，NK细胞才是开启免疫应答的“第一责任人”。

在肿瘤微环境里，cDC1树突状细胞堪称重要的抗肿瘤免疫“侦察兵”。它一方面将肿瘤抗原传递给CD8+T细胞，激活T细胞开启杀伤肿瘤细胞的过程；另一方面释放IL - 12等因子，增强T细胞的杀伤能力。而肿瘤微环境中cDC1树突状细胞的有无，直接决定了T细胞能否被激活。

那么，cDC1树突状细胞如何进入肿瘤微环境呢？关键在于NK细胞。NK细胞会分泌两种关键趋化因子——CCL5与XCL1，为cDC1“导航”。CCL5能吸引携带CCR5受体的cDC1进入肿瘤组织；XCL1则通过XCR1受体为cDC1“精准定位”，使其特异性识别肿瘤抗原。同时，NK细胞分泌的GM - CSF因子可促进cDC1成熟，增强其激活CD8+T细胞的能力。简单来说，NK细胞就像“信号发射塔”，决定了cDC1和T细胞能否“入场作战”。若NK细胞缺失，肿瘤微环境就会成为“信息孤岛”，免疫细胞无法被激活，肿瘤细胞得以免疫逃逸。

NK细胞“作用链条”：决定肿瘤患者生存期的关键

研究团队对超千例人类肿瘤样本（涵盖乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等）进行分析后发现，NK细胞、CCL5/XCL1、cDC1表达量越高，患者生存期越长，且与CD8+T细胞浸润密度呈强正相关。相反，免疫逃逸型肿瘤普遍存在NK功能缺陷、趋化因子下降、cDC1稀缺的现象。

这充分说明，NK→CCL5/XCL1→cDC1→CD8+T的免疫作用轴是免疫系统有效对抗肿瘤的关键前提，并非仅仅依赖PD - 1/CTLA - 4等免疫检查点。

NK细胞“作用链条”失灵：肿瘤免疫的隐藏困局

既然NK→CCL5/XCL1→cDC1→CD8+T免疫作用轴如此重要，那对于肿瘤患者而言，体内的NK细胞“作用链条”为何会失灵呢？研究进一步发现，肿瘤微环境中存在多种免疫抑制因子，其中前列腺素E2（PGE2）是关键“捣乱分子”。

在COX（环氧化酶）缺陷型肿瘤模型中（无法产生PGE2），NK细胞与cDC1的相互作用显著增强，肿瘤生长受到明显抑制。这提示，肿瘤通过分泌PGE2破坏NK细胞与cDC1的协作，是其逃避免疫系统监视的重要策略。具体而言，PGE2一方面可降低NK细胞的存活率，并抑制其分泌CCL5和XCL1的能力；另一方面会下调cDC1表面的化学因子受体（如XCR1和CCR5），使其无法响应NK细胞的“召唤”。

从“单兵作战”到“系统作战”：NK细胞角色重塑带来的新希望

这一重要发现为癌症治疗打开了全新思路。通过药物阻断PGE2通路并增强NK细胞活性，完全可以重启NK细胞的“作用链条”，重新打开清除肿瘤细胞的“开关”，为肿瘤的临床治疗带来全新变革。

NK细胞不再是辅助角色，而是肿瘤免疫反应的“核心指挥官”，增强其活性成为抗击肿瘤的关键。CAR - NK疗法具有先天抗肿瘤优势，能发挥双重作用机制，既有杀伤功能，又具有免疫引导功能，在实体瘤领域潜力巨大。而且，PGE2抑制剂联用方案能辅助提高CAR - NK疗法的作用，更好地抗击肿瘤。

《Cell》发表的这项研究彻底颠覆了我们对NK细胞的认知，它们不仅是“杀手”，更是免疫网络的“组织者”，是免疫系统对抗肿瘤的强大“指挥官”。可以预见，以NK细胞为核心的免疫联合疗法，必将重塑癌症治疗格局，成为全新的治疗范式，为无数肿瘤患者带来重生的希望。

参考资料：Boettcher, J. P.,etal. (2018). NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control. Cell, 172(4), 1022-1037.