上海
近日，武汉大学中南医院/华中科技大学/中国科学院研究团队合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Engineered Akkermansia muciniphila vesicles for targeted pyroptosis and trained immunity to enhance immunotherapy in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员通过将靶向 PD-L1 的小干扰 RNA（siRNA）和声动力金属有机框架（MOFs）封装到细菌膜囊泡（BMVs）中，开发出了超声响应型纳米颗粒。siRNA-MOF@BMV（SMB）在超声作用下通过激活 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 通路诱导细胞焦亡，释放肿瘤抗原。同时，SMB 还能进一步诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的训练免疫，促进 CXCL9+表型，增强抗原呈递和趋化能力。这增加了细胞毒性 CD8+T 细胞的浸润，并减少了耗竭 T 细胞，重塑肿瘤免疫微环境（TIME）。此外，通过在原位肝癌小鼠模型、原发性肝癌模型、患者来源的异种移植（PDX）和类器官模型中的系统评估，SMB 在抑制肿瘤方面优于临床免疫检查点抑制剂（ICIs）。SMB 展示了一种集靶向诱导细胞焦亡、先天免疫训练和 ICIs 递送于一体的多功能免疫治疗策略，是一种靶向肝细胞癌的强效免疫治疗剂。
免疫疗法革新HCC治疗，耐药性成持久战难题
01
肝细胞癌（HCC）仍是全球重大的健康负担，预计到 2025 年新发病例将超过 100 万例。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了肝细胞癌的治疗方式，并成为新的标准一线治疗方案，这在 IMbrave150 和 HIMALAYA 等具有里程碑意义的临床试验中得到了证实。具体而言，度伐利尤单抗（抗 PD-L1）和特瑞普利单抗（抗 CTLA4）的联合使用使晚期肝细胞癌患者的 4 年生存率达到了 25.2%。然而，由肿瘤免疫抑制微环境（TIME）介导的耐药性限制了肝细胞癌的持久反应，基于 ICIs 的治疗方案的客观缓解率仍低于 30%。
SMB纳米颗粒专门杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤在体内生长
02
在确认了 SMB 纳米制剂的靶向摄取能力后，研究人员进一步评估了其基因沉默效率。为了评估 SMB 纳米颗粒的治疗特异性，在不同强度的超声辐照下对其细胞毒性进行了评估。SMB 纳米颗粒在 Hepa 1-6 肝癌细胞中选择性且显著地诱导了细胞毒性，而在包括 RAW264.7 巨噬细胞和 4T1 乳腺癌细胞在内的非靶细胞系中表现出极小的细胞毒性。在原位 H22 肝癌模型中，纵向超声成像显示，接受 SMB 纳米颗粒联合超声辐照治疗的小鼠肿瘤明显消退，其治疗效果优于对照组、BMV 组、SB 组和 MB 组。对经 SMB 治疗的小鼠肿瘤切片进行组织病理学检查发现，存在广泛的坏死区域，表现为核固缩和染色质边缘化。与其它治疗组相比，这些肿瘤的 Ki67 增殖指数显著降低，活性氧水平升高，PD-L1 表达显著下调。此外，SMB 纳米颗粒还显著抑制了恶性腹水的形成，并且降低了淋巴结和肺转移的发生率。
随后，研究人员通过水动力注射携带 c-MYC 癌基因质粒诱导肝细胞癌（HCC）的发展，并在第 2 周开始给予 SMB 纳米颗粒治疗。与未治疗的对照组相比，接受 SMB 治疗的小鼠肿瘤生长明显减缓，这表明这些纳米颗粒能有效阻止早期 HCC 的发展。这一发现不仅证实了 SMB 的抗肿瘤效力，还凸显了其作为高危人群预防性干预措施的潜力。综合来看，这些全面的结果证实了 SMB 纳米颗粒是一种很有前景的多模式治疗策略，通过其精心设计的多功能性，能有效抑制原发性肿瘤生长和转移性进展。
SMB纳米颗粒特异性地诱导肿瘤细胞死亡并抑制肿瘤在体内生长
结论
03
总之，SMB纳米颗粒通过NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路诱导肿瘤细胞焦亡，并引发训练免疫，在人源化HCC-PDX和PDO模型中启动强大的抗肿瘤免疫反应。这些发现凸显了SMB纳米颗粒作为HCC创新免疫疗法的潜力，为临床转化提供了有希望的策略。
参考资料：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00597-X
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