口服2周降脂近40%！Nature子刊，这款靶向新药改写血脂治疗格局

动脉粥样硬化性心血管疾病至今仍是全球头号死因，即便经过现有降脂治疗，甘油三酯升高和残余胆固醇带来的“残余风险”仍威胁着无数人的健康。而2026年1月16日，瑞士联邦理工学院、OrsoBio团队在"Nature Medicine"期刊上发表了一篇题为"An oral，liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia：preclinical development and phase 1 trial"的一期临床试验,为血脂异常患者带来了颠覆性希望——口服新药TLC-2716仅需2周，就能让甘油三酯水平降低38.5%，残余胆固醇降幅更是高达61%。

降脂治疗的“两难困境”：有效却有风险

脂质代谢紊乱是心血管疾病的核心诱因，其中甘油三酯水平高于1.7mmol/L的高甘油三酯血症，会显著增加动脉粥样硬化和急性胰腺炎风险。肝脏X受体（LXR）作为脂质代谢的关键调控因子，一直是降脂药物研发的重要靶点。

抑制LXR活性本可通过减少脂质合成、阻断肠道脂质吸收、加速残余胆固醇清除等途径改善血脂，但传统全身性LXR抑制剂存在致命缺陷：它会干扰胆固醇逆向转运过程，反而可能加重动脉粥样硬化风险，这让研发陷入“有效却不安全”的两难境地。

长期以来，针对甘油三酯和残余胆固醇的精准治疗手段相对有限，如何在强效降脂的同时规避全身性风险，成为困扰医学界的关键难题。

靶向突破：肝肠“精准打击”的创新机制

瑞士联邦理工学院与OrsoBio团队的研究，彻底打破了这一僵局。他们研发的TLC-2716是全球首个进入临床的肝-肠靶向性LXR逆向激动剂，其核心创新在于“精准定位”与“双向调控”的双重设计。

精准靶向，规避全身风险

TLC-2716经特殊设计，口服后主要富集在肝脏和肠道，几乎不进入血液循环。这一特性完美避开了对全身其他细胞的干扰，尤其不会影响巨噬细胞的胆固醇逆向转运，从根源上解决了传统药物的安全隐患。

双重机制，降脂更彻底

关闭肝脏“脂肪开关”：直接抑制肝脏内LXR活性，减少甘油三酯和胆固醇的从头合成，从源头遏制脂质堆积。

打通“垃圾清理通道”：下调ANGPTL3、ApoC3等阻碍脂质代谢的“路障蛋白”，激活脂蛋白脂酶（LPL），加速血液中甘油三酯富集脂蛋白的清除。

临床前研究已充分验证其潜力：在肥胖、糖尿病动物模型中，它能剂量依赖性降低血浆和肝脏甘油三酯，还能改善胰岛素抵抗；在人类肝类器官实验中，它不仅减少脂质积累，还能抑制炎症和纤维化相关基因表达，对脂肪肝也展现出潜在治疗价值。

一期临床数据惊艳：安全与疗效双达标

这项随机、安慰剂对照的一期临床试验，共纳入100名健康参与者，在14天内接受不同剂量的TLC-2716治疗（0.5-12mg/天）。结果显示，该药的表现远超预期：

降脂效果显著且精准：6mg和12mg剂量组表现突出，除了38.5%的甘油三酯降幅和61%的残余胆固醇降幅，还能显著减少总LDL颗粒和致动脉粥样硬化的小LDL颗粒数量。

血脂异常人群获益更丰：在基线甘油三酯≥100mg/dL的受试者中，12mg剂量组的甘油三酯降幅达到60.8%，展现出对血脂异常患者的精准治疗价值。

安全性拉满：所有不良事件均为轻度，耐受性良好，未出现传统LXR抑制剂可能引发的风险，临床前毒理学研究也未发现明显不良影响。

不止于降脂：开启代谢疾病精准治疗新时代

TLC-2716的意义远不止于“强效降脂”。它的成功验证了LXR逆向激动剂的临床价值，更开创了代谢疾病“精准靶向治疗”的新范式。

对于患者而言，这款口服药物服用便捷、起效迅速，无需依赖注射给药，极大提升了治疗依从性。未来它不仅能为严重高甘油三酯血症患者提供新选择，还可能与他汀类药物联用，实现“1+1>2”的全面心血管保护。

更值得期待的是，其对肝脏脂质堆积和炎症的抑制作用，有望延伸用于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的治疗。目前针对高甘油三酯血症及脂肪肝患者的二期临床试验已在推进中，更大规模的研究将进一步验证其长期疗效和安全性。

从临床前的动物实验到人体一期试验的圆满成功，TLC-2716用实打实的数据证明，精准靶向脂质代谢靶点是可行且安全的。随着临床试验的深入推进，这款改写血脂治疗格局的新药，有望让无数心血管疾病高风险人群摆脱“残余风险”的阴影，为健康保驾护航。

参考文献：https://doi.org/10.1038/s41591-025-04169-6