“守门员”蛋白变身抗癌靶点？CLDN18.2如何搅动消化肿瘤格局

摘要：过去，晚期胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤的治疗选择相当有限，化疗和少数靶向药的效果总有些差强人意。但最近，一个名叫 CLDN18.2 的靶点横空出世，带来了破局的曙光。它本是胃黏膜上的一个“守门员”蛋白，却在多种消化道肿瘤中“错误上岗”，暴露在癌细胞表面，成了绝佳的靶子。

基于此，首款靶向药Zolbetuximab已获批上市，联合化疗显著延长了胃癌患者的生存期。但这只是开始，更精巧的双特异性抗体、能携带化疗弹头的抗体偶联药物（ADC）‍，乃至“活细胞药物”‍CAR-T疗法，都已涌入赛道，在胃癌、胰腺癌甚至胆道癌中初显锋芒。这篇文章，我们就来深入聊聊这个热门靶点的前世今生，以及它如何引领一场精准治疗的新浪潮。

一、 CLDN18.2：从“守门员”到“靶心”的蜕变

要理解为什么CLDN18.2这么火，得先看看它的老本行。它本质上是一个紧密连接蛋白，像砖墙之间的水泥，牢牢锁住胃黏膜上皮细胞，主要职责是控制氢离子流动，维护胃内独特的酸性环境。你可以把它想象成胃黏膜的“专属保安”，正常情况下深藏于细胞之间，外人根本接触不到。

图1：CLDN18.2在正常胃组织与胃癌中的表达变化示意图

然而，癌细胞在恶变过程中会失去正常的细胞极性，这场“内部混乱”导致CLDN18.2被大量暴露在癌细胞表面。这就好比保安的制服被翻了出来穿在外面，一下子成了醒目的标志。更妙的是，这种异常表达不仅见于胃癌，在胰腺癌、胆道癌里也频频出现，但正常组织除了胃黏膜外几乎不表达。这种“肿瘤特异高表达，正常组织低表达”的特性，完美契合了理想靶点的要求，既能精准打击，又不易误伤。

二、 检测与挑战：看清靶子才能打好仗

既然要靶向治疗，首先得把目标检测清楚。目前，免疫组化（IHC）‍ 是临床上判断CLDN18.2表达的主流方法。但这里有个关键问题：到底有多少细胞染色算阳性？标准一直在演变。早期试验用过≥40%的 cutoff，后来发现高表达（≥75%）的患者获益更明显，所以现在关键性临床试验和伴随诊断都采用了这个更严格的标准。这提醒我们，检测报告不能只看“阳性”或“阴性”，具体表达比例至关重要。

表1：靶向CLDN18.2的单克隆抗体（mAbs）临床试验汇总

另一个现实挑战是肿瘤异质性。简单说，就是同一个肿瘤里，不同区域的癌细胞CLDN18.2表达可能高低不一；甚至原发灶和转移灶的表达都可能不同。这有点像在一片森林里找特定颜色的树叶，采样不同，结论可能就不同。因此，为了更准确地评估，有时需要多部位、多次活检来减少误判，这一点和当年HER2检测走过的路很像。

三、 武器进化论：从单抗到“智能导弹”‍

确认了靶子，接下来就是设计武器了。针对CLDN18.2的治疗策略，已经发展出了一个丰富的“武器库”，各有各的妙招。

1. 单克隆抗体（mAbs）：先锋部队

Zolbetuximab是这方面的代表，也是首个获批的CLDN18.2靶向药。它的作用机制很直接，像特种兵一样精准结合癌细胞表面的CLDN18.2，然后调动人体自身的免疫细胞（如NK细胞）和补体系统来杀伤肿瘤，这种作用被称为ADCC和CDC。在大型三期临床试验中，Zolbetuximab联合化疗，成功将晚期胃癌患者的中位生存期延长了数月，正式奠定了CLDN18.2的临床价值。此外，像Osemitamab (TST001)、ASKB589等新一代单抗也在积极研发中，它们通过工程化改造，增强了杀伤力或探索了与免疫药物的联合，数据同样令人鼓舞。

2. 抗体偶联药物（ADC）：携带化疗的“特洛伊木马”‍

如果说单抗是召唤空袭，那ADC就是派出了携带重磅炸弹的隐形战机。这类药物同样有精准的抗体导航部分，但后面还连接着高毒性的化疗药物（如MMAE或拓扑异构酶抑制剂）。抗体结合肿瘤细胞后，整个药物会被内吞进去，然后在细胞内释放毒素，实现“定点爆破”。像AZD0901、LM-302等ADC药物，即便在经治的患者中也显示了不错的缓解率，为后线治疗提供了新选择。

表2：靶向CLDN18.2的抗体偶联药物（ADCs）临床试验汇总

3. 双特异性抗体（BsAbs）：肿瘤细胞的“强制征兵官”‍

这个设计就更巧妙了。它一个手臂抓着肿瘤细胞（CLDN18.2），另一个手臂则抓住免疫T细胞（如CD3）。等于直接把杀伤力最强的T细胞“拉”到癌细胞身边，强制它们发起攻击。比如Givastomig，它同时靶向CLDN18.2和T细胞上的一个激活信号4-1BB，在早期试验中与化疗、免疫药联用，取得了很高的客观缓解率，而且对低表达CLDN18.2的肿瘤也似乎有效，有望扩大受益人群。

表3：靶向CLDN18.2的双特异性抗体（BsAbs）临床试验汇总

4. CAR-T细胞疗法：改造免疫细胞的“活体追杀令”‍

这是目前肿瘤治疗领域最前沿的技术之一。原理是从患者血液中提取T细胞，在体外通过基因工程给它们装上能识别CLDN18.2的“导航头”（CAR），扩增后再回输到患者体内。这些改造后的T细胞就变成了长期在体内巡逻的“超级杀手”，专门清除表达CLDN18.2的癌细胞。像CT041 (Satri-cel) 这款CAR-T产品，在晚期胃癌和胰腺癌的早期研究中都观察到了持久的疗效，为实体瘤CAR-T治疗打开了新局面。

图2：各类CLDN18.2靶向疗法的作用机制示意图

四、 疗效与安全：硬币的两面

这么多新武器，效果和副作用自然是大家最关心的。从疗效看，不同机制的药物在不同线治疗中都展现了潜力。但副作用也因“武器”原理不同而有差异。

单抗和双抗最常见的反应是恶心、呕吐，这其实部分源于靶点本身在正常胃黏膜也有表达，算是“精准打击”下难免的“附带损伤”。临床上有成熟的止吐方案来应对。ADC则因为携带化疗载荷，骨髓抑制（如白细胞、血小板减少）‍ 相对多见，需要密切监测血象。CAR-T疗法则有独特的细胞因子释放综合征（CRS）‍风险，也就是被激活的免疫细胞释放大量炎症因子引起发烧、低血压等，但现在医生们已经很有经验，有托珠单抗等药物可以有效管理。

表4：不同治疗模式的安全性特征比较

总的来说，这些副作用大多数是可控、可管理的，与它们带来的生存获益相比，医患双方通常认为值得一试。当然，个体差异永远存在，治疗中的密切沟通至关重要。

五、 未来战场：联合与拓展

CLDN18.2的故事远未结束，未来的研究方向充满了想象力。一个明确的趋势是联合治疗。研究发现，相当一部分CLDN18.2阳性的胃癌也同时表达PD-L1。这为“CLDN18.2靶向药+免疫检查点抑制剂”的强强联合提供了理论依据，目前已有大量相关临床试验在推进，旨在激发更强的抗肿瘤免疫反应

另一个方向是克服耐药。肿瘤很狡猾，可能通过下调CLDN18.2表达来逃逸治疗。而双抗、ADC等新机制药物，或与免疫药物的组合，正是为了应对这种挑战而生的。此外，治疗疆域正在不断拓展。除了胃癌，CLDN18.2在约30%的胰腺癌和特定类型的胆道癌中也有表达。针对这些以往靶向治疗乏善可陈的癌种，多个CLDN18.2靶向疗法已进入临床研究，早期数据带来了新的希望。

结语

回顾CLDN18.2的研发历程，它从一个冷门的细胞连接蛋白，迅速成长为消化道肿瘤精准治疗的核心靶点之一，这个速度本身就反映了巨大的临床需求和技术进步。从单抗到CAR-T，我们看到的不仅是一种新药的诞生，更是一整套针对同一靶点的、多层次、多机制的“立体化”治疗策略的成型。

对于患者和家属而言，这意味着更多机会。积极参与规范的 biomarker检测，了解最新的临床研究，或许就能在关键时刻找到新的武器。科学的脚步从未停歇，而希望，正蕴藏在这些不断进化的“靶点”与“武器”之中。

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