内科学年鉴发表目标模拟试验：2型糖尿病患者接受他汀治疗的疗效和安全性

2025年12月30日，《内科学年鉴》发表了一项目标模拟试验，对2型糖尿病成人患者按照基线心血管疾病预测风险分层后，评估他汀类药物用于心血管疾病一级预防的疗效和安全性。研究显示：2型糖尿病成年患者启动他汀类药物用于一级预防，与全因死亡率和主要心血管疾病风险降低相关。

原文链接：https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/ANNALS-25-00662

研究背景

2型糖尿病（T2DM）患者的心血管疾病（CVD）风险升高，由于性别、年龄、疾病严重程度以及合并症等因素的影响，不同T2DM患者的CVD风险具有相当大的异质性。

对于T2DM患者的他汀类药物治疗，指南给出了基于10年CVD预测风险用于指导启动治疗，但不同指南的建议并不一致。几项一级预防试验已经证实了他汀类药物在T2DM中的有效性和安全性，但并未基于基线期预测的CVD风险进行受试者招募，未纳入40岁以下的患者，随访时间也较短。

他汀类药物已广泛普及，不太可能再开展大规模的实用性随机对照试验来评估其在10年CVD风险预测值较低的T2DM人群中的长期效果。

本研究利用目标模拟试验，根据基线10年CVD风险对T2DM患者进行分层，比较启动与不启动他汀类药物治疗的有效性和安全性。

研究方法

研究设计

本研究利用英国初级保健数据进行了一项目标模拟试验（target trial emulation）。目标模拟试验旨在防止观察性研究设计中遇到的一些常见缺陷，例如永恒时间（immortal time）和选择性偏倚。

该目标模拟试验旨在评估他汀类药物在 T2DM患者中用于CVD一级预防的有效性和安全性，并根据QRISK3预测的基线10年CVD风险进行分层。QRISK3在英国人群中已得到广泛验证，也是2014年NICE指南中推荐用于指导他汀类药物启动决策的风险预测工具。由于本研究使用的是英国数据，因此选择QRISK3来预测10年CVD风险进行分层。

数据来源和纳排标准

本研究使用了英国 IQVIA 医学研究数据库（IMRD）中，2005-2016年间确诊为T2DM的25-84岁患者。排除以下患者：1型糖尿病；基线有冠状动脉疾病、心梗、卒中、心衰、肌病、肝病、风湿性心脏病、精神分裂症或癌症病史；基线前6个月内曾使用过贝特类药物或其他降脂药物、阿司匹林、地高辛或抗精神病药物；以及基线时病史记录少于1年；基线前有他汀类药物用药史。

治疗策略和随访

本研究采用了一种序贯试验（sequential trial）方法，比较基线时启动和未启动他汀类药物治疗患者的结局风险差异。

在参与者入组期间的每一个日历月，所有符合条件的患者均根据其基线10年QRISK3评分被分为4组：低风险（QRISK3 评分<10%）、中等风险（10%-19%）、高风险（20%-29%）、极高风险（≥30%）。

在每个 QRISK3 分层内，新启动他汀的患者与未启动他汀的患者按照1:4的比例，基于基线协变量进行倾向评分匹配（PSM）。

患者从基线开始随访，直至发生结局事件、死亡、转出注册的医疗机构、注册机构的数据收集结束、或研究的截止日期（2021年12月31日），以先发生者为准。如果患者满足多个“人-试验（person-trials）”的入组标准，可多次进入研究。

图.患者纳排和人-试验筛选流程

注：person-trials（人-试验）是一个特定概念，指的是将每个参与者在不同时间点符合入组条件的情况，视为独立的“试验”个体来处理。这通常用于动态队列研究中，允许同一个人在不同时期多次“进入”和“退出”研究，以更准确地反映随时间变化的暴露状态。

协变量

基线协变量包括：年龄、性别、吸烟、种族、Townsend剥夺指数、基线时QRISK3评分、基线前存在的合并症（高血压、外周血管疾病、房颤、血脂异常、慢阻肺病或痴呆症）、基线前6个月内的用药情况（胰岛素、口服降糖药、肾素-血管紧张素系统药物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或利尿剂）、临床参数（收缩压和舒张压、低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]、高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]、甘油三酯、糖化血红蛋白和估算肾小球滤过率）。

时变协变量包括上述除年龄、性别和种族外的所有协变量，并按月更新，其中临床参数采用末次观察结转法处理。

结局

主要结局是全因死亡率和主要CVD，后者为心梗、卒中和心衰的复合结局。次要结局包括心梗、卒中、心衰、肌病和肝功能异常。

统计分析方法

研究估算了意向性治疗（ITT）效应（即治疗启动的效应）和符合方案集（PP）效应（即启动并持续接受治疗的效应）。

通过Pooled logistic模型计算主要结局在10年时的绝对风险差（risk differences, RDs）和风险比（RRs）。使用多重填补法处理缺失数据。

研究结果

倾向评分匹配后，各QRISK3评分分层中纳入的“人-试验”情况为：

• QRISK3评分<10%：纳入64,589次“人-试验”；12,933在基线时开始使用他汀类药物；

• QRISK3评分10%-19%：117,630次“人-试验”；23,546使用他汀类药物；

• QRISK3评分20%-29%：101,262次“人-试验”；20,280使用他汀类药物；

• QRISK3评分≥30%：135,067次“人-试验”；27,043使用他汀类药物。

ITT分析

启动他汀治疗组的中位随访时间为81个月，未启动组为75个月。两者分别发生6,858例和32,606例全因死亡，以及5,682例和26,677例主要CVD事件。

在所有QRISK3分层中，启动他汀治疗均与全因死亡率和主要CVD风险降低（包括复合结局的各项独立组分）相关。QRISK3评分<10%的低风险分层中，启动他汀治疗带来的全因死亡率10年绝对风险降低了0.53%（95% CI 0.08%至0.90%）；主要CVD事件降低了0.83%（95% CI 0.34%至1.28%）。

关于他汀类药物相关的危害，在所有QRISK3分层中，启动与未启动他汀治疗在肌病和肝功能障碍风险方面均未发现显著差异。

表. 不同风险分层中，启动与未启动他汀治疗的结局风险对比（ITT分析）

PP分析

启动他汀治疗组的中位随访时间为60个月，未启动组为57个月。随访期间分别发生4,064例和30,561例全因死亡，4,246例和24,055例主要CVD事件。

与ITT一致，PP分析中持续接受他汀治疗可显著降低所有QRISK3分层患者的全因死亡率和主要CVD风险（包括复合结局的各项独立组分），且其效应量大于ITT分析。

图.启动与未启动他汀治疗的全因死亡率风险对比，上图为ITT分析，下图为PP分析

图.启动与未启动他汀治疗的CVD结局风险对比，上图为ITT分析，下图为PP分析

当采用包含肌肉疼痛的更广泛定义时，ITT分析和PP分析中基线QRISK3评分<10%的患者、PP分析中QRISK3评分10%-19%的患者中，显示启动他汀治疗与肌肉相关不良反应的轻微风险增加相关。其他ITT和PP分析的主要结果在敏感性分析中均保持一致。

目标模拟试验显示，在基线CVD预测风险的所有分层中，他汀治疗均与全因死亡率和主要CVD疾病风险降低相关。就他汀类药物用于T2DM一级预防的随机对照试验证据而言，本研究补充并增强了其外部有效性。

研究结果也支持当前欧洲指南，即推荐LDL-C水平高于2.6 mmol/L的中风险T2DM患者启动他汀类药物治疗。

研究关键启示：

• 在初级保健中启动他汀类药物治疗，T2DM及血脂异常患者的全因死亡率和主要CVD疾病风险降低持续相关。

• 研究结果强化了他汀类药物的长期安全性。

• 研究结果有助于为患者和临床医生提供关于他汀类药物使用的个性化决策信息，并为低风险患者使用他汀类药物进行CVD一级预防提供真实世界效益证据。

研究局限性

• 可能存在残余混杂因素。

• 研究人群完全来自英国，主要为白人，可能会限制研究结果的普遍适用性。

• 数据中年轻（<40岁）和年老（>75岁）T2DM患者的结局事件数量有限，需要针对这些人群进行进一步研究。

• 未探讨T2DM患者启动他汀类药物治疗是否可能与血糖控制恶化相关。

研究结论

T2DM成年患者基于基线期QRISK3评分风险的所有分层中，启动他汀类药物治疗与全因死亡率和主要心血管疾病风险降低相关。临床医生应考虑在所有T2DM成年患者中考虑他汀类药物的获益，即使其短期预测心血管疾病风险较低。

附录：如何使用观察性数据实现目标模拟试验

参考文献： Ann Intern Med. 2025 Dec 30. doi: 10.7326/ANNALS-25-00662.

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