Nat Commun丨唐北沙/刘琼与李晓江/李世华合作开发神经元核内包涵体病（NIID）基因治疗新策略

神经元核内包涵体病（ N euronal intranuclear inclusion disease ，NIID）是一种 以神经系统及外周组织中核内包涵体形成为核心病理特征的 遗传性神经退行性疾病， 其 临床表型复杂，涉及中枢、外周多系统损伤，目前尚无有效治疗方法。 2019 年 ， 中南大学 湘雅医院神经内科唐北沙、沈璐 等与美国 Emory 大学 Peng Jin 合作 ，首次明确 了 NIID 的致病 变异 为 NOTCH2NLC 基因 5’ 端非翻译区内异常扩增的 GGC 重复序列（通常 重复次数大于 60 次）【1】。 2022 年 ，唐北沙、刘琼 、潘永诚等 与美国 Emory 大学 Peng Jin 合作 ， 构建了国际上首个 NIID 转基因小鼠模型， 该模型 能够 精准模拟 NIID 的病理和临床表型； 研究进一步揭 示了 GGC 重复序列翻译产生具有神经毒性的多聚甘氨酸 （ polyG ）蛋白 ， 引起 选择性剪接 调控因子 hnRNP M 功能失调 导致 NIID 的 关键 分子机制【2，3】。

2026 年 1 月 13 日， 中南大学湘雅医院唐北沙、刘琼团队 与暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江、李世华团队 合作 ， 在 Nature Communications 在线 发表 了题为

Precise excision of expanded GGC repeats in

NOTCH2NLC

via CRISPR/Cas9 for treating neuronal intranuclear inclusion disease

与 传统 基因治疗相比， 针对 NIID 的基因治疗面临 独特 挑战。 NOTCH2NLC 基因与 NOTCH2 及其他 NOTCH2NL 家族成员序列高度相似（序列差异 <2% ）， 而 这些基因 功能失调可能 影响 NOTCH 信号通路， 干扰 细胞的增殖与分化。因此， 在 基因编辑 NOTCH2NLC 基因 GGC 重复的同时， 必须 避免影响同源基因的 正常功能 。为此， 研究人员 基于 CRISPR/Cas9 系统 ， 创新性设计了靶向 GGC 重复序列侧翼特定区域的 sgRNA ，通过双 sgRNA 协同作用， 成功 开发 出可 特异性靶向 NOTCH2NLC 基因 GGC 重复序列的 基因编辑 系统 。

研究人员 首先 在 稳定表达 NOTCH2NLC - 98GGC 的 HEK293 细胞 、 NIID 患者来源诱导多能干细胞 （ iPSC ） 及其分化的神经 组 细胞 等多种细胞模型 中， 验证了该基因编辑系统 可高效 实现 对 NOTCH2NLC 基因 GGC 重复序列的 编辑 ，显著减少毒性 polyG 的表达和聚集 。 通过 检测 NOTCH2 及 NOTCH2NL 家族同源基因的 表达 、 转录组测序、 潜在 脱靶位点 深度测序 及 全基因组 脱靶 分析 等 ，进一步 验证了该基因编辑系统的安全性与特异性 。

在动物模型层面， 研究人员 在 前期 构建 的 NIID 转基因 小鼠中，通过 眼眶静脉注射 PHP.eB 血清型的 腺相关 病毒 （ AAV -PHP.eB ） 递送该 基因编辑 系统 。结果 显示 ，该递送方法 可 有效 跨越 血脑屏障， 将编辑系统递送 至 小鼠脑组织及外周器 官 。治疗后 ， 小鼠脑 内 及外周器官中 polyG 毒性蛋白 显著减少， 神经炎症减轻 ，神经元标志物表达回升， 小鼠 运动功能得到明显改善，生存期 亦有所 延长 。转录组分析进一步 表明 ， 该 治疗 可以部分 逆转 NIID 小鼠 脑组织中 及外周器官中 异常的 基因表达谱 ，特别是 在 神经功能 与 炎症反应相关 通路上 。

本研究不仅进一步证实了NOTCH2NLC中GGC重复扩增突变在NIID中的核心致病作用，更首次在患者来源细胞及转基因动物模型中，系统证明了通过CRISPR/Cas9技术靶向修复该致病变异具有治疗潜力。该策略为 目前缺乏有效疗法的 NIID 提供了 新的治疗思路，也为 NOTCH2NLC 相关重复扩增疾病的基因治疗研发奠定了坚实的技术与理论基础。研究团队表示，尽管当前结果令人鼓舞，但未来仍需在大型动物模型中进一步评估长期安全性 ， 并优化治疗方案，以推动该策略 向临床应用转化，最终惠及患者 。

中南大学 神经内科 刘琼、暨南大学 李晓江及李世华 为本论文的 共同 通讯作者 ，中南大学神经内科唐北沙为重要贡献作者 。 中南大学谢妮娜、潘永诚为共同 一 作 。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68385-5

制版人： 十一

参考文献

[1] Tian Y. et al. Expansion of Human-Specific GGC Repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-Related Disorders.Am J Hum Genet105, 166-176 (2019).

[2] Liu Q. et al. Expression of expanded GGC repeats within NOTCH2NLC causes behavioral deficits and neurodegeneration in a mouse model of neuronal intranuclear inclusion disease.Sci Adv8, eadd6391 (2022).

[3] Pan Y. et al. HnRNP M expression rescues neurodegeneration in neuronal intranuclear inclusion disease mouse model by restoring dysregulated RNA splicing and transcription.Cell Biosci15, 134 (2025).

[4] Xie, N. et al. Precise excision of expanded GGC repeats in NOTCH2NLC via CRISPR/Cas9 for treating neuronal intranuclear inclusion disease.Nat Commun(2026).

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