Cell | 中国科学院化学研究所汪铭团队开发靶向蛋白降解新技术：首次实现活体内时空可控的靶向蛋白质降解

近日，中国科学院化学研究所汪铭团队在国际知名期刊《Cell》发表了一项突破性研究：成功开发出超分子靶向嵌合体技术（SupTAC），首次在活体动物中实现了可编程、时空可控的蛋白质精准降解。这项技术解决了传统靶向蛋白降解技术无法兼顾时间与空间特异性的难题，为疾病治疗研究开辟了新路径。

图形摘要

技术突破：超分子化学与蛋白降解的完美融合

研究团队创新性地利用金属-有机笼多级自组装技术，制备出结构稳定、表面可功能化的超分子纳米颗粒。在此基础上，他们在纳米粒表面原位组装靶蛋白招募配体与E3泛素连接酶招募配体，成功构建了超分子靶向嵌合体。

这一设计的核心优势在于其模块化和可编程特性。通过更换不同的靶蛋白招募配体，SupTAC可以适配多种致病蛋白的清除需求。

SupTACs能自组装成超分子纳米颗粒，将靶结合配体和E3连接酶募集剂共定位，通过多价超分子邻近效应促进蛋白酶体降解。

时空双控：蛋白质降解的精准靶向

SupTAC技术最大的突破在于其同时实现了时间与空间的精准控制。

在空间控制方面，通过调控超分子纳米颗粒表面的物理化学性质及体内的受体识别作用，研究团队建立了肺、肝等特定组织中靶蛋白的降解方法。在时间控制方面，团队引入了生物正交激活策略，对蛋白质招募配体进行“锁定-激活”化学设计，借助外源小分子触发SupTAC原位激活，实现了特定时间窗口内的蛋白质精准降解。

这种时空双控能力使得SupTAC就像一枚“智能导弹”，既能自动识别特定组织，又能在医生的“遥控”下精准激活，从而最大程度减少对正常组织的影响。

实验验证：从小鼠到非人灵长类的有效证据

研究团队在包括非人灵长类动物在内的多种模型中验证了SupTAC的性能。

实验结果表明，SupTAC表现出稳定、高效的时空可控蛋白质降解能力。作为概念验证，团队在急性肺损伤的小鼠模型中，利用SupTAC特异性降解肺部的ACSL4蛋白，有效减轻了肺部细胞的铁死亡和肺部炎症。

尤为引人注目的是，该技术在非人灵长类动物中也展示了组织特异性蛋白降解能力，这表明其具有较高的临床转化潜力。

应用前景：疾病治疗与新药研发的新工具

SupTAC技术在疾病治疗领域展示出广阔前景。通过特异性降解致病蛋白，它为多种难治性疾病的治疗提供了新思路。在急性肺损伤模型中，肺部特异性降解ACSL4能有效抑制肺部细胞的铁死亡，这为炎症性肺病的治疗提供了新策略。除了治疗应用，SupTAC还为疾病机制解析和创新药物靶点发现提供了强大工具。

SupTAC突破了传统靶向蛋白降解技术的时空调控边界，为复杂生命体系中蛋白质稳态调控提供了全新策略。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01420-5

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