单纯疱疹病毒关键蛋白高分辨率结构揭示抗病毒药物新路径

一个国际研究团队确定了单纯疱疹病毒起始结合蛋白（OBP）的首个高分辨率结构，这是一种在病毒DNA复制中至关重要的成分，已有四十年未能进行结构表征。研究结果已在Nucleic Acids Research上发表，揭示了病毒如何启动DNA复制的意外机制，并确定了多个有前景的下一代抗病毒药物靶点。

研究人员使用冷冻电子显微镜（cryo-EM），来自卡罗林斯卡学院、哥德堡大学和汉堡结构系统生物学中心的研究人员捕捉到了OBP的详细的结构图像，分辨率高达2.8 Å。这些结构展示了蛋白质在多种功能状态下的形态——与病毒DNA起始序列结合并与ATP类似物复合——为单纯疱疹病毒复制的最早阶段提供了前所未有的见解。

“这尤其重要，因为目前的HSV-1治疗几乎完全针对病毒DNA聚合酶，而我们发现这些药物的耐药性正在增加，尤其是在免疫受损的患者中，”来自卡罗林斯卡学院细胞与分子生物学系的通讯作者马丁·哈尔伯格说。“OBP是一个全新的靶点，它在病毒生命周期中更早地起作用，在聚合酶被引入之前。”

意外的建筑结构揭示了调控机制

这些结构带来了几个意想不到的发现。OBP形成了一个头尾二聚体结构，具有独特的调控机制：每个蛋白质分子的极端的C末端穿过其合作伙伴，定位在ATP结合口袋附近。这解释了一个长期以来的悖论——为什么删除该区域会增强了解旋酶的活性，但却降低了整体的复制效率。

“C末端似乎充当了解旋酶活性的内在刹车，”首席作者Emil Gustavsson，来自CSSB结构系统生物学中心，解释说。“当病毒单链DNA结合蛋白ICP8与OBP结合时，它可能释放了这个刹车，协调从起始识别到主动解旋DNA的过程。”

识别出多个药物靶点

高分辨率的结构揭示了几个潜在的抗病毒药物开发靶点。识别病毒起始点的独特DNA结合模式代表了一个有前景的靶点，因为它对病毒识别复制起始位置至关重要。二聚体界面对蛋白质的稳定性和功能是必不可少的，这也提供了另一个干预的途径。

此外，调节解旋酶活性的ICP8结合区域可以作为靶点，破坏病毒蛋白之间的协调。最引人注目的是，这些结构揭示了ATP结合口袋的异常构型，这与其他解旋酶不同，可能使得开发高度特异性的抑制剂成为可能。

“我们实际上提供了一个药物设计的分子蓝图，”来自哥德堡大学的共同作者Per Elias说。“这些多样的靶向选项可以帮助克服耐药机制，甚至可能防止病毒从潜伏状态重新激活。更重要的是，我们现在能够精确处理潜伏期和裂解复制期间病毒DNA复制的调控特征。”

超越当前疗法的影响及对癌症患者的影响

全球约70%的人口携带HSV-1，症状从唇疱疹到可能致命的脑炎，因此迫切需要替代治疗。耐药菌株的出现，尤其是在免疫受损患者中，使得新抗病毒药物的开发成为当务之急。

对于接受化疗或骨髓移植的癌症患者来说，这个挑战尤其突出，因为治疗引起的免疫抑制常常会触发潜伏疱疹病毒的再激活，给这些脆弱的患者增加了额外的负担。当免疫功能低下的患者出现药物耐药性时，临床医生常常被迫采用像福赛那特这样的效果较差或更有毒性的替代药物，这突显了对新治疗选择的迫切需求。

目前，神经性疱疹病毒（如单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒）在引发神经退行性疾病方面的潜在作用也引起了相当大的关注。旨在防止疱疹病毒从潜伏状态再激活的新药物可能为预防和治疗这些严重疾病提供新的选择。

结构坐标、冷冻电镜图谱和原始数据已存入蛋白质数据银行、电子显微镜数据银行和电子显微镜公共图像档案，供更广泛的科学界使用。

更多信息： Emil Gustavsson 等人，《单纯疱疹病毒起始结合蛋白质：利用冷冻电子显微镜揭示的序列特异性 DNA 结合和二聚化机制》，《核酸研究》（2025）。 数字对象标识符（DOI）：10.1093/nar/gkaf1029