北京大学郑晓峰团队最新Cell子刊

维甲酸诱导基因 - I（RIG-I，即 DDX58）通常定位于细胞质中，并参与激活固有免疫应答。但目前，调控其核转位及核内功能的分子机制尚未被完全阐明。

2026年1月15日，北京大学郑晓峰唯一通讯在Cell Reports在线发表题为“Lactylation-driven nuclear RIG-I promoted by lactate transporter inhibitor suppresses DNA damage repair through inhibiting PARP1 activity”的研究论文。本研究发现，RIG-I会发生乳酸化修饰，且该修饰过程由乙酰转移酶PCAF介导。采用乳酸转运体抑制剂血根碱（syrosingopine）处理细胞后，癌细胞的乳酸外排过程被阻断，细胞内乳酸浓度随之升高，进而促进RIG-I的乳酸化修饰，并以importin8依赖的方式增强乳酸化RIG-I的核转位效率。

核定位的RIG-I可与多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）发生相互作用并减弱其活性，从而抑制细胞的DNA损伤修复功能。此外，本研究还发现，在肺腺癌（LUAD）患者中，RIG-I的低表达水平与不良预后及生存率相关。血根碱处理可增强LUAD细胞对PARP抑制剂（PARPi）的敏感性，并在LUAD小鼠模型中提升奥拉帕利（olaparib）的治疗效果。综上，本研究揭示了乳酸化修饰可驱动RIG-I的核内功能，使其通过抑制PARP活性来阻碍DNA损伤修复。该研究结果为血根碱与PARP抑制剂联合用药治疗肺腺癌提供了理论依据与应用潜力。

肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因，肺腺癌（LUAD）占所有病例的40%。化疗和放疗通过诱导肿瘤细胞的DNA损伤，确实是LUAD临床治疗中至关重要的途径之一。双链断裂（DSBs）被认为是威胁哺乳动物细胞基因组稳定性的最有害DNA损伤类型之一，而DNA损伤修复（DDR）对于维持基因组完整性至关重要。大量证据表明，翻译后修饰（PTMs）在DDR中发挥着关键作用，通过促进DNA修复机制组成部分的空间招募和功能调节。

视黄酸诱导基因I（RIG-I）是一种类似RIG-I的受体，属于细胞质RNA解旋酶家族。作为模式识别受体，RIG-I在先天免疫中起着关键作用。近期研究发现，细胞核内存在RIG-I的重要亚群，这提示RIG-I可能具有不同于传统认知的新功能。有研究表明，逆转录病毒感染后RIG-I会发生核转位，并通过与X射线修复交叉互补蛋白4（XRCC4）相互作用、识别逆转录病毒等方式，抑制逆转录病毒整合至宿主基因组。但在其他生理条件下，调控RIG-I核转位的机制及其核定位的生理功能仍有待阐明。越来越多的研究显示，核蛋白入核的调控是由多种机制共同参与的复杂过程，其中翻译后修饰可通过调节底物蛋白与输入蛋白之间的相互作用，进而促进蛋白的核转位。鉴于已有研究报道RIG-I可发生多种具有不同调控功能的翻译后修饰，因此有理由推测，RIG-I的核输入机制可能与这些翻译后修饰密切相关。

与正常细胞不同，肿瘤细胞主要依赖有氧糖解来满足其代谢需求。乳酸是有氧糖酵解的代谢副产物，已被报道作为乳酰辅酶A的前体用于乳酸化，并在多种关键生物过程中发挥关键调控作用。但细胞内乳酸的过度蓄积会导致胞内环境过度酸化，不利于细胞存活与正常生理功能的维持。乳酸转运体MCT4可促进有氧糖酵解产生的过量乳酸及时排出胞外，从而避免代谢紊乱，这一功能在肿瘤细胞中尤为重要。研究证实，肿瘤细胞中MCT4表达水平升高与肿瘤恶性程度增加、患者预后不良呈正相关。

血根碱是一种乳酸转运体MCT1/4抑制剂，最初在临床上被用于治疗高血压。近年来，血根碱在肿瘤治疗领域的潜在应用价值也引起了广泛关注。考虑到血根碱具有抑制乳酸转运的功能，因此有理由推测其可能参与调控肿瘤细胞的乳酸化修饰及相关生理功能。

图形摘要（摘自Cell Reports

本研究发现，在RIG-I高表达的LUAD细胞中，血根碱处理可有效抑制乳酸外排。该干预措施可促进RIG-I蛋白第518位和第657位赖氨酸发生乳酸化修饰，增强其与核转运蛋白输入蛋白8（IPO8）的相互作用，进而促进RIG-I的核转位。RIG-I入核后会抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）的酶活性，阻碍其在DDR过程中的作用，从而增强LUAD细胞对PARP1抑制剂奥拉帕利的敏感性。本研究结果不仅阐明了RIG-I高表达的LUAD患者预后较好的分子机制，同时也为提高LUAD治疗效果的靶向治疗策略提供了新的思路。

10.1016/j.celrep.2025.116854