Sci Adv | 张宁/舒绍坤团队揭示BAP1介导的表观遗传重塑机制，鉴定肝癌CDK4/6抑制剂的合成致死新靶点

原发性肝癌（主要包括肝细胞癌 HCC 和肝内胆管癌 ICC ）因其高 度 异质性和 强 侵袭性，一直是临床治疗的难 题 。 尽管近年来靶向治疗取得了 一定 进展，但整体客观缓解率和疗效持久性仍不理想 。基因组学研究显示 ，约 70% 的肝癌患者存在细胞周期相关基因异常（如 CDKN2A 缺失、 CCND1 扩增等）， 从而驱动细胞周期持续过度激活。 靶向 细胞周期 关键调控蛋白的 CDK4/6 抑制剂 已在乳腺癌中 取得 了明确的临床获益，并在包括肝癌在内的多种实体瘤研究中显示出 了 潜在应用价值 。然而， 既往临床前与临床证据表明， 肿瘤细胞能 通过复杂的适应性机制迅速产生耐药 性 ， 从而显著削弱 了 单药治疗效果。 因此， 系统阐明 CDK4/6 抑制剂耐 药机制，并筛选能够产生 “ 合成致死 ” 效应的协同靶点，是推动肝癌精准治疗进一步发展的关键科学问题之一。

近日，北京大学第一医院 张宁 教授 和 北京大学 国际癌症研究院 舒绍坤 研究员团队 合作 ， 于 Science Advances 杂志在线发表了 题为

Genome-wide screenings identify BAP1 as a synthetic-lethality target with CDK4/6 inhibitors

为了系统性寻找 CDK4/6 抑制剂的增效靶点， 研究团队 采 用全基因组 CRISPR-Cas9 文库 高通量筛选技术，成功鉴定出 CDK4/6 抑制剂的关键合成致死靶点 — 表观遗传调节因子 BAP1 （ BRCA1-associated protein 1 ）。 BAP1 是多梳抑制去泛素化复合物（ PR-DUB ）的核心催化亚基，主要 介导组蛋白 H2A 在赖氨酸 119 位点的去泛素化修饰（ H2AK119ub ）。 筛选 结果 表明 ，在不同遗传背景（ CDKN2A 缺失与野生型）的肝癌细胞中， BAP1 基因 敲除 均能显著增强 肿瘤 细胞对 CDK4/6 抑制剂的敏感性。这一发现提示， BAP1 可能是调控肿瘤细胞对细胞周期抑制剂 响应 的关键 分 子 。

为 探究 BAP1 介 导耐药的具体机制，研究团队整合 RNA-seq （转录组）、 ATAC-seq （染色质开放性）、 CUT&Tag （组蛋白修饰及转录因子结合）以及蛋白质组等多组学数据 发现， 在 CDK4/6 抑制剂的持续压力下， 肿瘤 细胞 可 通过表观遗传 重编程 进入类似干细胞的状态（ Stem-cell-like state ），获得更强的可塑性和生存 优势 。 而 BAP1 正是这一 转变 的 “ 总开关 ” 。 作为去泛素化酶， BAP1 结合 于 关键癌基因 TCF4 的启动子区域 并去除其抑制性标记 (H2AK119ub) ， 激活 TCF4 表达 ； 活化的 TCF4 继而 驱动 促干细胞化的 WNT 和上皮 - 间质转化（ EMT ） 转录 程序， 赋予肿瘤细胞耐药性 。反之， 抑制 BAP1 可维持 TCF4 启动子的 泛素化 修饰 ， 下调 TCF4 表达 ，迫使肿瘤细胞退出 “ 干性 ” 状态， 恢复 对 CDK4/6 抑制剂 的 敏感 性 。

为 进一步 探究 CDK4/6 抑制剂 在基因组层面的直接作用， 研究人员 采用 小分子药物探针测序技术（ C hem -map ） 绘 制了 “ CDK4/6 抑制剂 - 染色质 ” 原位作用 图谱 。 通过合成生物素 标记探针 （ Palbociclib-biotin ）， 成功 捕获并 可视化 了其在 活细胞染色质上 的特异性 结合位点。 结果 显示 ， CDK4/6 抑制剂可直接结合染色质特定区域， 发挥 独立于激酶抑制之外的转录调控功能 。 更 重要 的是， 其 基因组结合位点与 BAP1 结合区域 ， 尤其 是 TCF4 等关键耐药区域 ， 存在 高度 的空间重叠。 直接证实了 “ 药物 - 染色质 -BAP1” 三者 复合物 的紧密物理互作， 为 阐明 BAP1 介 导的耐药机制提供了 直 观 的分子证据。

为了验证这一发现的临床转化潜力，研究团队在多种临床前模型中进行了测试。 在小鼠移植瘤（ CDX ） 和 患者来源类器官（ PDOs ）模型中， BAP1 抑制与 CDK4/6 抑制剂联用 均 呈现 显著 的协同杀伤活性 。 此外，研究者还评估了 BAP1 作为临床生物标志物的 潜力 。 基于 对 110 例肝癌患者组织芯片分析 显示 ， BAP1 低表达与患者的 更 好预后显著正相关。 值得注意的是， 研究发现 BAP1 作为生物标志物 可能 具有更广泛的跨癌种应用价值 ， 在 66 例接受 CDK4/6 抑制剂治疗的乳腺癌患者回顾性队列 研究中 发现 ， BAP1 低表达与更高的治疗应答率直接相关 。 泛癌种生存分析 也 进一步提示， CDK4 与 BAP1 的 共同低表达 在多种癌症类型中 均与良好 预后相关 。 这一系列结果表明 ， 基于 BAP1 表达 有望 实现患者分层 ， 精准识别对 CDK4/6 抑制治疗响应更佳的患者。 无论是对于原发性肝癌的潜在治疗，还是优化现有乳腺癌的用药策略，基于 BAP1 的分层机制都为未来的个体化精准医疗提供了重要支持。

这项研究 首 次 揭示了肿瘤细胞通过非遗传机制逃逸细胞周期抑制的新途径 ，也为克服 肝癌 的临床耐药提供了极具前景的联合治疗策略 ， 即通过 “ 表观遗传药物 + 细胞周期靶向药物 ” 的双重打击，靶向静止期及耐药的 肿瘤 细胞，实现更精准的治疗。

北京大学第一医院张宁教授，北京大学 国际癌症研究院 舒绍坤 研究员 为本文的共同通讯作者。北京大学第一医院 肿瘤转化研究中心 冯梅博士 后 、天津医科大学肿瘤医院刘红教授、郑州大学附属肿瘤医院郑璐 主治医师 及天津医科大学肿瘤医院刘洋 副 教授 是本文的共同第一作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4348

制版人： 十一

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