无需基因编辑！北大邓宏魁院士团队开发全新T细胞疗法，量产抗癌特种兵

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《自然·细胞研究》最新在线发表北京大学邓宏魁团队突破性成果——利用化学小分子将人类T细胞"一键重置"为多能干细胞，成功破解困扰免疫治疗领域的T细胞数量限制与功能耗竭难题。这项历时8年的研究不仅颠覆传统细胞重编程范式，更开创了"现成型"抗癌T细胞规模化生产的全新路径。

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T细胞作为人体免疫系统的"特种兵"，通过其独特的T细胞受体（TCR）精准识别并清除癌细胞。然而，现有过继性T细胞疗法面临两大瓶颈：一是体外扩增过程中特异性T细胞难以大量增殖且易功能耗竭；二是传统培养方法无法选择性扩增肿瘤抗原特异性T细胞。邓宏魁团队此次开发的化学重编程技术，通过"化学鸡尾酒"诱导T细胞"返老还童"，成功将其转化为具有无限增殖能力的化学诱导多能干细胞（hT-CiPS）。这一过程犹如将"经验丰富的老兵"重置为"全能新兵"，既保留其特异性识别能力，又赋予其无限增殖潜力。

研究团队历时三年筛选出关键化学组合，其中核心成分EPZ6438（EZH2抑制剂）展现出革命性突破。实验显示，该化合物通过抑制PRC2复合物活性，消除H3K27me3表观遗传标记，使T细胞染色质结构从"紧锁"转为"开放"状态。在四阶段培养体系中：

身份擦除：EPZ6438处理72小时后，T细胞标志物CD3、CD8表达下调82%，同时上皮相关基因KRT8、KRT19上调3.6倍；形态转化：悬浮T细胞在第12-14天形成上皮样细胞簇，集落形成率>80%；多能性激活：第2阶段培养中，核心转录因子LIN28A表达提升4.3倍，OCT4、SOX2、NANOG等多能性基因达到胚胎干细胞水平；稳定扩增：最终获得的hT-CiPS细胞倍增时间仅18小时，显著优于传统iPS细胞的24小时；基因指纹验证：100%保留TCR特异性。

人 T 细胞化学重编程方法的建立

通过TCR-β和TCR-γ区基因重排分析，研究团队证实hT-CiPS细胞完美保留了原始T细胞的"身份密码"。单细胞测序显示，7个独立hT-CiPS细胞系均呈现独特的Vβ/Jβ重排模式，其中Z0684-13细胞的TCR序列特异性峰高达98.7%。更令人振奋的是，这些多能干细胞再次分化为T细胞时，TCRαβ+CD3+细胞比例达82%，较传统脂肪干细胞来源iPS细胞提高37%，且VDJ基因序列一致性超过99.8%。

在功能验证实验中，hT-CiPS细胞展现出强大的分化潜能：

体外验证：形成的类胚体包含内胚层（AFP+）、中胚层（SMA+）、外胚层（β-III-tubulin+）细胞；体内验证：移植至免疫缺陷小鼠肾囊后6-7周，形成的畸胎瘤包含三个胚层组织（神经上皮、软骨、肠道上皮等）；造血分化：利用ATO系统诱导，3周内获得CD34+CD45+CD43+造血祖细胞，4周后出现CD3+TCRαβ+CD4+CD8+双阳性T细胞。

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这项技术突破将带来三大革命性变革：

规模化生产：8×10^4个T细胞可在26-28天内扩增出数百个hT-CiPS细胞集落，产量较传统方法提升15倍；功能强化：重编程后的T细胞耗竭标志物PD-1、TIM-3表达下降64%，IFN-γ分泌量增加2.8倍；通用型疗法：通过基因编辑建立TCR库，可快速生产针对不同肿瘤抗原的"现成型"T细胞产品。

研究团队已启动三方面转化研究：

GMP级培养体系：开发无饲养层、成分明确的化学重编程培养基；TCR库建设：从1000名癌症患者中采集T细胞，建立覆盖主要肿瘤抗原的hT-CiPS细胞库；安全性验证：开展非人灵长类动物毒理实验，预计2027年进入I期临床试验。

这项技术不仅解决了T细胞免疫治疗的瓶颈问题，更重要的是建立了一种无需外源基因导入的细胞重编程新范式。未来，我们有望像生产疫苗一样批量制造抗癌T细胞，真正实现个体化精准治疗。

参考

Wang, Y., Peng, F., Cheng, R. et al. Efficient chemical reprogramming of human T cells to pluripotent stem cells. Cell Res (2026). https://doi.org/10.1038/s41422-025-01216-2