乳腺癌领域的抗体药物偶联物：当前证据与未来方向

近年来，抗体药物偶联物（ADC）在抗肿瘤治疗领域发展迅速，乳腺癌领域已有Dato-DXd、SG和SKB264多个滋养层细胞表面抗原-2（TROP2） ADC获得FDA或NMPA批准。与此同时，新一代ADC的开发也在迅速推进，深入理解ADC的结构特点有助于推动ADC在抗肿瘤治疗中的进步。本文旨在解析ADC的核心结构，并概述乳腺癌领域TROP2 ADC的设计特点和前沿进展，为ADC的研发与优化提供更多参考1。

ADC结构解析

ADC通常由三个主要部分构成：靶向肿瘤相关抗原的抗体、细胞毒性载荷以及连接子。ADC典型的作用机制包括：与靶抗原结合、内化、通过内体/溶酶体途径运输、溶酶体降解抗体、通过连接子裂解或ADC降解释放细胞内有效载荷。利用可裂解的连接子和细胞可渗透的有效载荷，有效载荷可以离开靶细胞并作用于邻近细胞（旁观者效应）。此外，ADC的抗体部分如果含有野生型Fc，还可以支持抗肿瘤免疫反应。

图1.ADC的结构和作用机制1

抗体

免疫球蛋白G（IgG）是ADC最常用的抗体骨架，特点为分子量小（通常为150 kDa）、亲和力高、半衰期长且组织穿透性强。人IgG分为四个亚类（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4），其中IgG1因具有介导抗肿瘤免疫能力，是目前最常用的抗体骨架。ADC的抗体部分包括结合靶抗原的Fab段和协调多种抗肿瘤免疫过程的Fc段，这些免疫过程包括抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。理想的抗体应能识别在肿瘤细胞上高表达但在非恶性细胞上不表达的抗原，然而，大多数成功的乳腺癌抗原（包括HER2和TROP2）也在周围正常组织中一定程度上表达。此外，理想的ADC抗体应在体循环中具有长半衰期和低免疫原性。同时，抗体亲和力的优化至关重要，过高的亲和力会限制组织渗透。

载荷

ADC的载荷通常比传统化疗药物更强。目前获批ADC的载荷主要来自以下几类：第一类是破坏微管的载荷，包括澳瑞他汀类和美登木素生物碱；第二类是损伤DNA的载荷，包括奥佐米星和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（如依喜替康衍生物DXd、伊立替康代谢物SN-38）；此外，其他载荷（如RNA聚合酶Ⅱ抑制剂鹅膏毒肽）目前正在进行临床前研究。理想的ADC载荷应具备以下特征：肿瘤特异性高；分子量小以降低免疫原性；优选水溶性以利于与抗体偶联，且具有可通过连接子偶联的功能基团（半胱氨酸/赖氨酸残基、二硫键）；在酸性pH环境下稳定，避免在溶酶体中降解；在非可裂解连接子情况下仍能保持细胞毒性。药物抗体比（DAR）指每个ADC抗体上连接的平均细胞毒性载荷数量，每个ADC的最佳DAR仍有待探索，以平衡疗效、稳定性和安全性。

连接子

ADC的化学连接子负责将载荷与抗体连接，对ADC的疗效和耐受性具有重要影响。理想的连接子应能使载荷在循环中牢固结合于抗体，同时确保在肿瘤细胞内有效释放载荷。ADC的连接子分为可裂解连接子和非可裂解连接子。非可裂解连接子通常具有良好的循环稳定性，依赖溶酶体降解释放载荷；然而，带有非可裂解连接子的载荷通常表现出较低的细胞渗透性和旁观者效应。相比之下，可裂解连接子可被肿瘤相关酶降解以释放载荷；带有可裂解连接子的可渗透细胞的载荷可发挥旁观者效应，但也可能导致脱靶毒性。

乳腺癌领域的TROP2 ADC

TROP2是一种Ⅰ型细胞表面糖蛋白，与正常组织相比，TROP2在肿瘤组织中相对高表达。大量证据表明，TROP2在多种肿瘤（包括乳腺癌、肺癌和结肠癌）中过度表达，成为ADC研发的热门靶点。目前乳腺癌领域已有Dato-DXd、SG、SKB264三种TROP2 ADC获批，为内分泌进展的激素受体阳性/让表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-)乳腺癌和既往经治的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）提供了丰富的治疗选择。

Dato-DXd

Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd偶联组成，DAR为4。Ⅲ期TROPION-Breast01研究纳入内分泌进展后接受过1-2线化疗的的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果表明Dato-DXd相比研究者选择的化疗显著改善了患者的中位无进展生存期（mPFS：6.9 vs. 4.9个月）和客观缓解率（ORR：36.4% vs. 22.9%）。在安全性方面，Dato-DXd组和化疗组中≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率分别为20.8%和44.7%。

SG

SG由人源化IgG1κ抗Trop 2抗体hRS 7通过可裂解CL2A连接子与拓扑异构酶I抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢物）连接组成，DAR为7.6。Ⅲ期ASCENT研究显示，对于既往接受过至少两种化疗治疗的晚期TNBC患者，SG相比化疗可改善其ORR（35% vs. 5%）、延长mPFS（5.6个月vs. 1.7个月）和中位总生存期（mOS：12.1个月vs. 6.7个月）。SG组与化疗组的≥3级AE发生率发表为64%和46%，SG组的骨髓抑制和腹泻更常见。Ⅲ期TROPiCS-02研究纳入内分泌进展后接受过2-4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，SG组与化疗组的mPFS分别为5.5个月和4.0个月，mOS分别为14.4个月和11.2个月；≥3级AE发生率分别为74%和60%。

SKB264

SKB264与SG使用相同的单克隆抗体，通过可裂解的CL2A连接子与拓扑异构酶I抑制剂KL610023（贝洛替康衍生物）连接，DAR为7.4。Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究纳入既往接受≥2 种化疗（至少一种针对晚期或转移性阶段）的晚期TNBC患者，结果显示，与化疗相比，SKB264显著延长了中位PFS（5.7个月 vs. 2.3个月），OS显示获益趋势（中位OS：未达到 vs. 9.4个月），SKB264组与化疗组的ORR分别为43.8%和12.8%。SKB264组和化疗组最常见的≥3级AE为中性粒细胞计数减少（32.3% vs. 47.0%）、贫血（27.7% vs. 6.1%）和白细胞计数减少（25.4% vs. 36.4%）。

新一代ADC的探索

新一代ADC如双特异性ADC、前体-抗体药物偶联物、免疫刺激抗体偶联物和双载荷ADC等，具有独特的功能，旨在提高疗效、降低毒性并应对耐药性和异质性，目前正在恶性肿瘤治疗中进行研究，有望提供更多选择。

参考文献：

1. Li N, Yang L, Zhao Z, et al. Antibody-drug conjugates in breast cancer: current evidence and future directions. Exp Hematol Oncol. 2025;14(1):41. Published 2025 Mar 20.

本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。

审批编号：CN-172794

有效期至：2026-11-26

撰写：Elan

审校：Elan

排版：Ben

执行：Zelda

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