Nature communications|基于人群队列探索HPV“后疫苗”时代的宫颈癌筛查策略

宫颈癌是严重威胁女性健康的重大公共卫生问题，疫苗接种和人群筛查是针对该疾病最有效的防控措施。自2006年首款HPV疫苗获批上市以来，全球疫苗覆盖率持续提高，我国也于2025年11月10日将HPV疫苗纳入国家免疫规划。随时间推移，免疫规划接种对象的出生队列将逐步进入宫颈癌筛查年龄区间，具有HPV疫苗接种史的女性正逐渐成为宫颈癌筛查体系中的主要群体。现行筛查策略主要基于无HPV疫苗接种史的一般人群建立风险分层与分流管理路径，该策略是否仍适用于疫苗接种人群，目前缺乏循证依据。

解答这一科学问题的关键，在于深入了解疫苗接种人群中高危型HPV的感染谱特征及其自然史演变规律。然而，现有研究多聚焦于疫苗接种后各高危型HPV感染率的变化，即“量”的层面变化，却鲜有探讨疫苗接种后病毒持续、清除和进展等自然史进程的改变，也就是“质”的层面变化。对于HPV疫苗接种者而言，若疫苗接种仅改变各型HPV的感染率，未影响其自然史过程，则现行针对一般人群的筛查策略仍然适用于这一群体；反之，若疫苗接种显著改变了特定型别HPV的自然史特征，尤其是病变进展风险，则有必要针对性地调整筛查及异常管理策略。

针对上述问题，夏宁邵、吴婷教授团队基于我国首支国产二价HPV疫苗（16/18型）随机对照临床试验队列，利用为期10年的长期随访数据，系统比较疫苗接种人群与未接种人群高危型HPV感染谱及其自然史特征（持续、清除与进展）的差异。研究结果显示，HPV疫苗接种可显著降低HPV-16/18相关病变负担（HR=0.12，P=0.0041）。这一保护作用主要源于两方面：一是显著减少新发感染（HR=0.45，P<0.0001），二是改变突破性感染的自然史特征，即提高病毒清除率（98.5% vs. 93.8%，P<0.0001），并降低其进展为癌前病变的风险（1.5% vs. 6.2%，P=0.0420）。与未接种人群相比，研究在疫苗接种人群中观察到HPV-52相关宫颈病变负担升高（HR=3.06，P=0.0303）。进一步分析表明，该现象并非由HPV-52新发感染增加所致（HR=1.09，P=0.2669），而主要与感染后的自然史改变有关，具体表现为病毒清除率下降（90.3% vs. 97.9%，P=0.0144）及病变进展风险升高（9.7% vs. 2.1%，P=0.0421）。上述证据提示，在疫苗接种背景下，部分高危型HPV感染后的风险结构已发生改变，现行基于一般人群建立的风险分层与分流管理路径可能不再完全适用于疫苗接种人群。例如，在疫苗接种者中，若HPV-16/18初筛阳性后仍按照一般人群策略立即进行阴道镜检查，可能导致不必要的阴道镜转诊和医疗资源浪费，而HPV-52型感染则可能引发更高的疾病风险。

研究团队进一步评估了疫苗接种的总体获益。结果显示，在疫苗接种人群中，高危型HPV相关的高级别宫颈病变的发生率呈显著下降趋势（HR=0.62，P=0.0396）。需要指出的是，HPV-16/18是致癌能力最强的型别，但在CIN2+中仅占约44.1%，在宫颈癌中约占69.1%。因此，对于预防宫颈癌而言，HPV疫苗接种所带来的总体保护获益预计将更为显著。

综上，鉴于疫苗接种与未接种人群在HPV感染谱及后续转归方面存在显著差异，研究团队认为，应尽快基于疫苗接种后不同型别的自然史特征，优化后疫苗时代的宫颈癌筛查及异常管理策略。同时需要强调的是，即使存在一定程度的非疫苗型别进展风险升高的现象，HPV疫苗接种仍可提供显著的总体健康获益，包含HPV-16/18型别的第一代HPV疫苗（二价/四价）具有重要公共卫生价值，尤其适用于低资源地区，是当前条件下的优选方案。在中高资源地区，应鼓励有条件的女性接种第二代HPV疫苗（九价），以尽可能扩大保护型别范围，降低非疫苗型别进展风险升高的潜在影响。此外，有必要进一步研发保护范围更广、覆盖更全面的第三代HPV疫苗，以期实现对绝大多数宫颈癌的预防，并最大限度降低非疫苗型别进展风险升高带来的潜在风险，从而进一步简化甚至重塑宫颈癌防控与筛查模式。

近日，该研究成果以题为“Variations in the Natural History of High-Risk HPV Types Following HPV-16/18 Bivalent Vaccination in Females Aged 18-45 Years”的研究论文在线发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。传染病疫苗研发全国重点实验室陈祺为论文第一作者。吴婷、张军为论文共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金及中央高校基本科研业务费等项目资助。

来源：传染病疫苗研发全国重点实验室

编辑：老Q