【JOC】DMAP-Tf 又立功！直接活化羧酸制备恶唑环！收率高达97%

4,5-二取代恶唑衍生物，更是众多天然产物和生物活性分子的关键构建单元。传统合成 4,5-二取代恶唑的方法多依赖活化羧酸衍生物（如酰氯、酸酐、酯类）与活化甲基异腈反应，常需使用强碱基、腐蚀性试剂或金属催化剂（如银、铜），存在反应步骤繁琐、废物生成多、后处理困难等问题。尽管羧酸是有机合成中通用、易获取且稳定的原料，但直接从羧酸一步合成恶唑的报道极少。

2025年， Lahu N. Chavan等人报道了 一种高效、便捷的4,5-二取代恶唑合成方法，该方法以羧酸为直接原料，采用易获取且稳定的三氟甲磺酰吡啶鎓试剂（化学计量用量）。整个转化过程通过原位生成酰基吡啶盐中间体，随后与异氰基乙酸酯或对甲苯磺酰甲基异氰化物反应实现。该转化具有广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性（包括位阻较大、反应活性较低的底物或含敏感官能团的底物）。【

J. Org. Chem.

研究团队以3-氟苯甲酸（1a）与异氰基乙酸乙酯（2a）为模型反应底物，对反应条件进行了系统优化。

碱的影响：无碱或使用三乙胺（NEt₃）、N,N - 二异丙基乙胺（DIPEA）时未检测到目标产物；使用 1,4 - 二氮杂二环 [2.2.2] 辛烷（DABCO）时，室温反应 60 分钟仅获得 40% 收率；使用 1,8-二氮杂二环 [5.4.0] 十一碳-7-烯（DBU）仅检测到痕量产物；而使用DMAP 作为碱时，室温反应 60 分钟收率提升至 70%。进一步优化显示，当DMAP 用量增加至 1.5 当量、反应温度升至 40℃时，仅需 30 分钟即可获得96%的优异收率。

溶剂筛选：二氯甲烷（CH₂Cl₂）的效果优于二甲亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）、1,4 - 二氧六环和乙腈（MeCN），后者部分未检测到产物或收率显著降低（如 1,4 - 二氧六环中收率 37%）。

最终确定的标准反应条件为：羧酸（1.0 当量）、DMAP-Tf（1.3 当量）、DMAP（1.5 当量），以二氯甲烷为溶剂（0.1 M），40℃反应（芳香族底物 30 分钟，脂肪族底物及对甲苯磺酰甲基异氰化物参与反应时为 3 小时）。

底物范围与反应适用性

芳香族与杂芳香族羧酸：该方法对多种取代芳香族羧酸和杂芳香族羧酸具有良好兼容性，目标恶唑产物收率在70%-97% 之间。邻、间、对位取代的芳香族羧酸均可顺利反应，杂芳香族底物（如吡啶、呋喃、噻吩、异喹啉、异恶唑、吲哚衍生物）也能高效转化，产物 3ja-3sb 收率最高达 94%。芳香环上的卤素取代基（F、Cl、Br、I）耐受，为后续交叉偶联官能化提供了可能（如 3aa-3ca、3ja）；α- 氧代羧酸（如苯乙二醛酸）成功生成目标产物 3ea，收率 92%；异氰基乙酸酯上的酯基（甲基、乙基、叔丁基）对反应收率无显著影响（如 3gb、3ia）；二元羧酸（如对苯二甲酸）和含氧化膦基团的羧酸也能高效反应，产物 3ta、3ua、3ub 收率优异。

脂肪族羧酸与特殊异氰化物：一级和二级脂肪族羧酸反应速率较慢，但延长反应时间至3 小时后仍能获得良好收率（如 3vc-3d’a）；顺式-3-苯基丙烯酸也能以高收率生成对应产物 3e’a。对甲苯磺酰甲基异氰化物与芳香族、脂肪族羧酸的反应虽稍显迟缓，但仍能获得中等到良好的收率（如 3vd、3c’d、3f’d）。

实际应用：该方法成功应用于生物活性分子的后期官能化，(R)-(+)-α- 硫辛酸和雌酮-3-羧酸转化为对应恶唑产物 3g’c、3h’a，收率良好至优异；FDA 批准药物丙戊酸和丙磺舒的后期官能化产物收率分别为82% 和 93%（3i’d、3j’a）。

在克级合成中，以乙酰丙酸甲酯和甲基异氰基乙酸酯为原料，经两步反应（先合成恶唑中间体 3wc，再经 6 N 盐酸水解）成功制备 FDA 批准前药 5-ALA，总收率 65%，且克级反应收率与毫克级反应一致。此外，反应中使用的碱 DMAP 可通过重结晶回收再利用，进一步提升了工艺的实用性和成本效益。

反应机理

研究团队提出了合理的反应机理：首先，羧酸底物被原位活化生成三氟磺酰混合酸酐；随后，DMAP对该活化中间体进行亲核进攻，形成酰基吡啶盐中间体 B；中间体 B 与去质子化的烷基异氰基乙酸酯通过离子机制反应生成中间体 C；最终，中间体 C 经环化反应生成目标恶唑产物。

作者建立了一种实用的4,5 -二取代恶唑合成方法，该方法以羧酸为直接原料，采用稳定的三氟甲磺酰吡啶鎓试剂和活化甲基异氰化物作为反应底物。该反应具有广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性，成功实现了 5-氨基乙酰丙酸的克级合成以及生物活性化合物的后期官能化，凸显了该转化在药物合成领域的实际应用价值。

参考资料：Rapid and Scalable Synthesis of Oxazoles Directly from Carboxylic Acids；Lahu N. Chavan,* Gouthami Pashikanti,* Mark M. Goodman, and Lanny S. Liebeskind；

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