早期癌症检测的新思路

癌症中的“分子信号”

蛋白酶是一类在健康与疾病中发挥关键作用的酶。人类基因组编码了大约600种蛋白酶，它们能够切割其他蛋白质中的肽键来发挥作用。

在癌症等疾病中，蛋白酶通常会表现得过度活跃，因为它们通过切割细胞外基质（具有将细胞固定在原位的作用）中的蛋白质，来帮助癌细胞突破原有位置的限制。这使得蛋白酶可以成为检测癌症的有效“分子信号”。

如果科学家能找到只会被特定蛋白酶切割的肽，就有望借此精确地追踪蛋白酶的活动，进而用于癌症的早期诊断，甚至触发针对性的治疗。然而，这项任务远比想象中困难：哪怕只是由10个氨基酸组成的一小段肽，其可能的排列组合就高达10万亿种。再加上能够大规模测试这些组合的实验手段十分有限，共同制约了肽设计的速度与成功率。

在一项新发表于《自然·通讯》杂志的研究中，一个研究团队开发了一种名为CleaveNet的人工智能模型，可用于设计能够被蛋白酶所靶向的肽。包裹着这些肽的纳米颗粒可以作为传感器，一旦体内任何部位存在与癌症相关的蛋白酶，就会发出信号。根据检测到的是哪一种蛋白酶，医生就能够判断当前存在的具体癌症类型。而这些信号可以通过一种简单的尿液检测来识别，甚至可以在家里完成。

寻找被蛋白酶切割的肽

研究人员设想的是：在纳米颗粒表面包裹一层可被特定蛋白酶切割的肽。这些颗粒随后可以通过吞服或吸入的方式进入体内。当它们在体内循环时，一旦遇到任何与癌症相关的蛋白酶，颗粒表面的肽就会被切割。

这些被切割下来的肽会随尿液排出，并可通过类似验孕试纸的纸条进行检测。通过测量这些信号，就能够揭示身体深处蛋白酶的过度活跃情况。

研究人员已经利用这种方法展示了针对肺癌、卵巢癌和结肠癌的诊断传感器。然而，在这些研究中，研究人员采用的是一种“试错法”来寻找能够被特定蛋白酶切割的肽。在大多数情况下，他们找到的肽会被不止一种蛋白酶切割，这使得所读取的信号无法归因于某一种特定酶。

从试错到设计

在新的研究中，研究人员突破了传统的试错法：他们开发出了一种名为CleaveNet的新型人工智能系统，可设计出能被目标蛋白酶高效且特异性切割的肽序列。

在这一人工智能系统中，使用者可以向CleaveNet输入设计条件，CleaveNet就会生成可能满足这些条件的候选肽。通过这种方式，CleaveNet使科学家能够调节模型生成肽的切割效率和特异性。这一系统可以比人类更快地完成预测、测试和有用序列的识别，同时还能够显著降低实验成本。

为了构建CleaveNet，研究人员开发了一种蛋白质语言模型，用于预测肽的氨基酸序列，其原理类似于大型语言模型对文本序列的预测方式。在训练过程中，他们使用了可公开获得的数据，其中包含约2万个肽的数据以及它们与一类被称为基质金属蛋白酶（MMP）的不同蛋白酶之间的相互作用信息。

基于这些数据，研究人员训练了一个模型，用于生成预测会被蛋白酶切割的肽序列。随后，这些序列被输入到另一个模型中，用以预测每一种肽被任意目标蛋白酶切割的效率。

为了验证这一方法，研究人员聚焦于一种名为MMP13的蛋白酶，癌细胞正是利用这种蛋白酶切割胶原蛋白，从而帮助其从原始位置发生转移的。将MMP13作为目标输入CleaveNet后，模型便能够设计出可被MMP13以较高选择性和效率切割的肽。

研究人员发现，当他们让模型生成对MMP13既高效又具有选择性的序列时，它实际上给出了在训练数据中从未出现过的肽序列，而这些新序列最终被证实确实同时具备高效率和高选择性。

研究人员表示，这种选择性有助于减少诊断某一特定癌症类型所需的肽的种数，发现新的生物标志物，并为生物学机制研究和治疗测试提供对特定通路的洞见。

潜在应用

目前，研究人员正参与一项新的研究，旨在为一种家庭使用的诊断试剂盒开发信号报告系统。该试剂盒有望在疾病早期阶段，基于蛋白酶活性测量，检测并区分多达30种不同类型的癌症。这些传感器不仅可以检测由MMP介导的切割，还能够识别其他类型的酶，例如丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。

利用CleaveNet设计的肽还可以被整合进癌症治疗方案中，例如抗体疗法。通过使用特定肽将细胞因子或小分子药物等治疗分子连接到靶向抗体上，可以使药物仅在肽暴露于肿瘤环境中的蛋白酶时才被释放，从而提高疗效并减少副作用。

除直接应用于诊断和治疗之外，这一项目的成果与这个人工智能模型系统相结合，还有望构建一个覆盖多种蛋白酶类别和癌症类型的“蛋白酶活性图谱”。这将进一步加速早期癌症检测、蛋白酶生物学研究，以及用于肽设计的人工智能模型的发展。

#参考来源：

https://news.mit.edu/2026/ai-generated-sensors-open-new-paths-early-cancer-detection-0106

https://doi.org/10.1038/s41467-025-67226-1

#图片来源：

封面图&首图：MIT News