小核酸成了减肥药的新变数

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 沙晓威

当“小核酸”和“减肥药”这两个资本市场的热门概念碰撞，想象空间被迅速放大。

2025年12月8日，Wave Life Sciences公布其siRNA药物WVE-007用于减重的1期临床试验结果，尽管数据仍处于早期，但这是全球首次披露siRNA在人群中取得减重相关临床数据的案例，且潜力可期。当日，Wave股价暴涨147.3%。

不到一个月后，1月6日，Arrowhead Pharmaceuticals披露了两款siRNA肥胖候选药物的临床数据，在合并2型糖尿病的肥胖患者中，ARO-INHBE、ARO-ALK7均实现了内脏脂肪、总脂肪等身体指标的改善。消息发布后，Arrowhead股价上涨10.9%。

这种热情来得快退得也很快，Arrowhead股价高开后随即回落，背后原因指向公司在公开披露中，刻意回避了“体重下降”这一减重领域的关键终点。

而事实上，在临床前动物研究阶段，这几款siRNA“减脂明显、但体重下降有限”的特征就已经可以观察到。

在GLP-1类药物已经被真实世界数据反复验证，并持续刷新减重天花板的背景下，现阶段小核酸药物“只减脂、不减重”的临床结果，显然难以令资本市场真正买账。

但有一点毋庸置疑，减肥药的创新浪潮会持续很久，小核酸药物正成为一大新变数。

靶肝成了优势

与GLP-1主要通过中枢和胃肠道机制抑制食欲不同，小核酸药物与减重的衔接依赖于其在肝脏靶向递送方面的天然优势。

首先小核酸在设计上通过GalNAc递送系统靶向肝脏这个代谢器官，长期、稳定的基因敲降实现了季度级甚至更低频率的给药。

从机制上看，在肝脏–脂肪轴中，肝细胞在能量过剩状态下INHBE表达上调并分泌ActivinE，影响脂肪细胞表面的ALK7受体并激活SMAD2/3信号，抑制脂解、线粒体氧化及白脂肪棕色化，降低能量消耗并促进脂肪储存。

其中INHBE其表达水平与人类体重指数和胰岛素抵抗程度呈正相关。临床统计显示INHBE基因缺失与肥胖、2型糖尿病之间存在直接关联。

因此，通过肝靶向siRNA下调INHBE表达，可从源头削弱ActivinE的内分泌输出，进而解除脂肪组织ALK7介导的代谢抑制，实现减脂效果。

目前全球围绕INHBE和ALK7的小核酸减重管线已经初具规模，其中INHBE靶点竞争格外激烈。2022年7月Alnylam公司率先引入INHBE siRNA药物开发，后续被Arrowhead和WAVE赶超，后两者药物Aro-INHBE、WVE-007目前已公布临床1期数据。国内方面，大睿生物、圣因生物的同靶点产品已推进至临床阶段。

相比之下，ALK7竞争局面要缓和很多。这主要是因为，ALK7靶点与TGF-β和活化素受体激酶高度相似，技术壁垒更高。海外目前仅Arrowhead产品ARO-ALK7进入临床阶段，ARO-ALK7也被认为是全球首款明确靶向脂肪组织通路的RNAi疗法；国内同靶点包括圣因生物、苏州时安、舶望制药在内的多家公司相关项目仍处于临床前阶段。

早期动物试验的趋势验证了siRNA的减脂潜力：9mpk QW的ARO-INHBE在小鼠中实现约94%幅度的mRNA敲低，达到26%减脂；同靶点WVE-007敲降效率75%，总体重降低10%。

但随着人体临床试验的结果公布，一些不容忽视的问题浮出了水面。

减脂不减重

无论是INHBE还是ALK7，目前Arrowhead、Wave Life Sciences披露的人体数据都出现了一致的矛盾：减脂水平与减重效果脱钩。

以Arrowhead为例，其新闻稿中几乎没有提供ARO-INHBE单药治疗患者的体重减轻数据，而是反复强调“瘦体重保留”这一指标。

此外，用药12周后，靶点敲降后反弹的现象已经出现，在低剂量组中尤为明显，这意味着持续性和稳定性仍有待验证。

回到动物实验阶段，这些问题也并非毫无预兆。在相同模型下，小核酸靶点的减重效果明显弱于替尔泊肽GLP-1/GIP双靶点药物。

而从当前疗效看，ALK7这一被认为“更接近脂肪本身”的靶点，目前也只能证明其在降低内脏脂肪方面优于INHBE。ARO-ALK7在8周内实现了约13.6%的内脏脂肪降低（ARO-INHBE 为9.9%），但同样缺乏同步披露的总体重变化指标。

WVE-007的临床披露方式，则更取巧。240mg三个月可以降低总脂肪4.5%、降低内脏脂肪9.4%、增加肌肉3.2%，但其只公布了240 mg剂量组相较安慰剂额外降低0.9%体重的数据，市场猜测WVE-007在减重上并不明显。对此，公司的解释是，总脂肪的减少被瘦体重的增加部分抵消，导致总体重变化并不显著。

庆幸的是，上述药物在安全性上没有问题，绝大多数不良反应为轻中度。

但目前所有临床结果都是早期，样本量小且患者选择有“代表性”，如女性占比高（＞60%）等。因此仅披露均值、缺乏个体分布信息，使得患者异质性被大幅放大，进一步加剧了不确定性。

在这一背景下，小核酸若直接对标GLP-1类药物，无论从减重幅度还是临床竞争力来看，都缺乏优势。更严峻的是，当前监管机构对减重药物的审批核心标准，仍围绕体重下降指标展开。

这意味着，“只减脂、不减重”的小核酸，在目前的监管框架下，难以获得认可。

还要再等等

如今的减重市场正在从“单纯体重下降”，逐步向“减脂增肌、改善代谢指标”转变。

从药物的机制来看，siRNA也具有这方面的优势，但临床表现还未有定论。尤其是与ActRII、GDF8等已经证明可以同时实现减脂和增肌的靶点相比，小核酸效果显然不达标。

因此，小核酸药物在减重领域真正的机会或许在联合治疗。这也是在GLP-1占据大部分减重市场后，药企在该领域达成的共识。典型如FGF21、Amylin等在单药阶段已经展现一定减重潜力的靶点，但诺和诺德、礼来最终仍选择将其纳入联用体系，而非单独推进。

与此同时，小核酸的靶点也值得继续挖掘。比如Canary Cure的CCT-217，尝试通过ZNF423/CB1双靶点，同时抑制脂肪细胞分化与食欲调控；又比如以miR-22为代表的非编码RNA方向，仍处于早期验证阶段，但为小核酸减重提供了更多可能性。

总之，这是一场充满机遇与未知的研发竞赛。药企对小核酸的追逐也在继续，1月13日，中国生物制药公告称，将以总价12亿元，收购国内siRNA创新药企赫吉亚，后者管线包含INHBE siRNA HJY-10。

在减肥领域，小核酸药物的发展才刚刚起步，远未到“颠覆”的阶段。

在GLP-1已经占据主导地位的现实下，小核酸更合理的定位，或许是作为长期、低频给药的代谢调节，以及长期体重维持管理。当然，一切还需要探索者们用临床数据来证明自己。

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