Nat Commun丨郭天南团队通过多中心多组学研究构建甲状腺髓样癌精准预后模型

近日， 西湖大学医学院郭天南团队 ，联合 复旦大学附属肿瘤医院王宇教授 ， 上海 市 第六人民医院刘志艳教授等多个团队， 在Nature Communications发表题为：Multi-center multi-omics integration predicts individualized prognosis in medullary thyroid carcinoma的最新研究 。通过分析来自全国10家医院患者的肿瘤样本，团队为甲状腺髓样癌（ MTC ）开发了一套全新的“风险评分”系统。该系统能帮助医生更准确地判断，哪些患者在手术后容易复发。它综合了肿瘤的多方面信息，让术后治疗和复查方案能够实现因人而异、精准定制。

在甲状腺癌家族中，有一种虽然罕见却凶险的类型——甲状腺髓样癌（ Medullary Thyroid Carcinoma ， MTC ）。它仅占所有甲状腺癌的 2% ， 但 疾病中位生存期仅为 8.6 年 ， 并且有约四分之一的可能具有遗传性 。由于其固有的 碘 放射性治疗抵抗性，手术切除是目前的主要治疗手段，但术后复发率高，严重影响着患者的长期生存与生活质量。

如何更早、更准地识别出那些容易复发的高危患者，从而实现个体化治疗和精准随访，是临床上面临的重大挑战。研究团队通过对 452 名中国 MTC 患者的 482 份样本进行系统性分析，整合了临床信息、基因测序、蛋白质组学乃至泛素化修饰组学数据，首次构建了一个高效、精准的 MTC 预后预测模型，并揭示了中国 MTC 患者 独特的分子特征。

MTC 起源于甲状腺的滤泡旁 C 细胞，具有侵袭性强、易转移的特点。目前，术后的预后评估主要依赖 TNM 分期系统，但该系统未能纳入年龄、遗传背景、术后降钙素水平等诸多重要因素。近年来提出的国际 MTC 分级系统（ IMTCGS ）虽然纳入了肿瘤增殖活性等指标，但其在中国人群中的适用性尚不明确。

在分子层面， RET 基因突变是 MTC 最重要的驱动因素，但在约 10% 的散发性 MTC 患者中，甚至找不到已知的驱动突变。蛋白质作为生命活动的最终执行者，其丰度与基因、 RNA 水平并不完全一致，然而基于质谱的蛋白质组学在 MTC 预后评估中的应用仍非常有限。 团队 希望通过整合多维度数据，绘制一幅更精细的 MTC “地图” ，找到真正决定疾病走向的关键 位置 。

绘制中国 MTC 多组学全景图谱

图 2 本研究工作流程，包括样本收集、基因测序、基于质谱的蛋白质组学分析、泛素组学分析以及数据分析。

研究团队 收集 了来自全国十家临床中心、跨度超过二十年的珍贵样本，最终构建了包含 6 个中心 347 名患者的发现队列 以及 4 个中心 105 名患者的独立验证队列。 团队 对所有样本进行了 28 个甲状腺癌相关基因的靶向测序，并利用压力循环技术 （ PCT ） 结合数据非依赖性采集质谱技术，成功鉴定了 10,092 种蛋白质， 建立了一个 大规模的 基因 、 蛋白质组学 和泛素组学 数据集。多中心研究最大挑战之一就是数据异质性。 团队 通过严格的质控和批次效应校正，确保了数据的可靠性与可整合性，这使得大规模分析成为可能。

研究首先在临床层面确认了 3 个独立复发风险因素： IMTCGS 高 级别 、并发乳头状甲状腺癌（ PTC ）以及淋巴结转移。值得注意的是， MTC 与 PTC 并发这一此前较少被关注的现象，被发现是重要的风险提示，暗示两种癌症之间可能存在尚未知晓的相互作用。基因分析揭示了中西方 MTC 患者的重要差异。 在散发性 MTC 中， 西湖 队列的 HRAS 基因突变频率明显高于欧美报告的数据。 而 在遗传性 MTC 中， 西湖队列 最常见的 RET C634 位点的 突变占比达到 45% ，远高于美国 MSKCC 队列 中的 27.5% ；而 MSKCC 队列 中常见的 RET C609Y 突变，在 西湖队列 中却极为罕见。 这些差异提示，基于西方人群建立的遗传风险评估体系可能不完全适用于中国患者。本研究进一步发现，在散发性 MTC 中，携带 RET M918T 突变的患者复发风险显著更高；而在遗传性 MTC 中， RET S891A 突变预示着更高的复发风险， RET C634 突变则与较低的复发风险相关。这些发现为建立适用于中国人群的遗传咨询和个体化风险评估提供了数据。

进一步对复发与非复发患者的肿瘤组织进行蛋白质组学分析发现，两者之间存在显著的蛋白质表达差异。在复发患者中，共有 141 种蛋白质的表达水平发生明显改变。功能分析显示，这些异常表达的蛋白质多富集于细胞外基质重塑、胶原蛋白合成以及血管生成等相关通路，提示肿瘤微环境的改变可能与复发密切相关。同时，研究也观察到，在具有不同基因突变（ RET 与 RAS 突变）的患者中，其关键信号通路中的 NF1 和 SPRY4 表达呈现相反的模式，这可能是导致其预后差异的分子基础之一。

如果说基因组是蓝图，蛋白质就是建成的机器。 中心法则 中 RNA 翻译成 蛋白质并不是 最后一环 。 在翻译后，还有翻译后修饰的存在，就 像 从工厂流水线中出来的商品还需要打上合适的标签 ，才能将他们送到合适的地方，发挥正确的作用。 而泛素化修饰，就像是给这些 蛋白质 贴上 的一种 “ 标签 ” ，决定它们的稳定性、定位和功能。研究首次对 MTC 开展了泛素化修饰组学分析 。 通过比较复发与未复发患者的肿瘤组织，研究发现，在复发肿瘤中，与细胞周期调控密切相关的 K11 位点泛素化 显著降低。同时， E3 泛素连接酶 CUL4B 和 TRIM32 ， 在复发 样本 中的表达量也明显 降低 ， 这一发现在另一个独立的患者队列中得到了验证。 这两种 E3 泛素连接酶 在多种癌症中通常发挥促癌作用， 尽管在 MTC 中的直接证据尚有限，但 该发现 提示 CUL4B 和 TRIM32 可能 与 MTC 复发与转移 有关 。本研究揭示 了 其作为 MTC 发病潜在调控因子及治疗靶点的价值，为未来研究提供了方向。

我们在 对每个样本进行蛋白质定量之后， 从整体上，我们想要尝试探究不同患者蛋白表达模式是否存在差异，并且这种差异 （异质性） 是否与 疾病预后，临床特征，基因突变有关。 在 采用非负矩阵分解（ NMF ）算法对差异表达蛋白进行无监督聚类分析 后，我们 筛选出 52 种关键蛋白 。 基于 52 个核心蛋白质的表达 模式 ， 研究团队 成功将 MTC 划分为三个具有 不同 预后、临床特征和分子通路 的分子亚型。M1 亚型 （占 51.6% ）：预后 中等 。其特点是更高的免疫细胞浸润和独特的代谢特征。M2 亚型 （占 18.4% ）：预后最差。表现为最高的复发率和疾病特异性死亡率，肿瘤更大，更多发生淋巴结转移和甲状腺外侵犯。 具有更多 RET M918T 突变， 细胞粘附以及 上皮 - 间质转化通路活跃，呈现出更强的转移和侵袭特性。M3 亚型 （占 30.0% ）：预后良好。复发率和死亡率极低，神经内分泌标志物 表达高 ，女性及遗传性患者比例更高。这种基于蛋白质组的分子分型方法显示出稳健的预后预测价值。 在发现队列中， M2 亚型的患者其无复发生存率显著低于 M3 亚型 （ P = 4.57e-06 ） 。 该分型同样 在独立的验证队列 （ P =0.034 ） 以及来自公共数据库的外部数据集 （ P =0.017 ） 中得到验证 ， 均能有效区分亚型的预后风险。这一可重复的分子分型， 为未来针对不同亚型 的患者 设计差异化治疗策略奠定了基础。

研究的最终 目的 ，是建立一个 具有 服务于临床 潜力 的预测工具。团队利用机器学习方法，分别构建了基于临床特征、基因突变、蛋白质表达的预测模型，并最终整合成了一个 包含 20 个特征（ 18 个蛋白质 +2 个临床特征）的集成模型。在 模型 性能 验证中， 集成 模型展现出显著优势。 在包含 105 例患者的独立测试集中 ， 集成模型的预测效能（ AUC=0.87 ） 优于 MTC 国际分级系统 （ AUC=0.51 ） ， 也高于仅基于 临床 特征 （ AUC=0.76 ） 或 基因 突变 （ AUC=0.47 ） 的单一模型 。 即使在样本类型不同的另一 公共 数据集（ 64 例患者）中，该模型仍保持稳定可靠的预测能力，显示出其用于术后复发风险评估的潜力。值得注意的是，在两项外部验证中，集成模型与仅使用蛋白质特征的模型取得了相近的预测效能，但集成模型所使用的特征数量减少了约 31% ，在效果相当的前提下 降低了模型复杂度，更利于临床转化 。这一集成模型 旨在 帮助医生更精准地识别出 术后复发风险较高的患者，从而为高危患者制定更密切的随访方案 ， 同时避免对低风险患者的过度干预， 有助于 推动 MTC 的临床管理向真正的个体化、精准化迈进。

本研究基于大规模中国患者队列，建立了 大型 MTC 多组学数据库，揭示了独特的分子特征，并开发了创新的预测工具，为 MTC 的精准诊疗提供了重要资源。当然，将科研成果转化为临床实践仍需更多步骤。 本研究回顾性的设计和基于术后石蜡样本的分析，使得将 发现的生物 标志物应用于 临床，尤其是术前 诊断 仍需进一步验证。 未来，研究团队计划在术前样本（如穿刺样本或血液）中验证这些新型生物标志物，并利用靶向蛋白质组学技术在更广泛的人群中验证模型的可靠性。同时，在细胞或动物模型中深入探索 CUL4B 、 TRIM32 等关键分子的生物学功能，有望为开发新的治疗靶点铺平道路。

这项由中国科学家主导的大型研究，不仅提升了我们对甲状腺髓样癌这一疑难疾病的科学认知，更展示了精准医学从科研走向临床的 探索 。随着后续研究的深入， 有望为每位 MTC 患者提供基于其 临床情况和 分子特征的个体化预后评估，从而获得更具针对性的临床管理。

西湖大学医学院博士生周岩， 副研究员 王瑛睿 ，博士后 王佳童， 复旦大学附属肿瘤医院 医生史潇博士 ，上海市第六人民医院 医生 张立坤 博士， 西湖大学工学院 臧泽林 博士为该研究共同第一作者。西湖大学医学院郭天南教授、 复旦大学附属肿瘤医院 王宇教授、上海市第六人民医院刘志艳教授、 原西湖大学博士后孙耀庭（现为 马克斯·普朗克 研究所博士后） 为共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67533-7

制版人：十一

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