Nature：李贵登团队发现癌症免疫治疗新靶点——KLHL6，有望增强T细胞疗法抗癌效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在相当一部分患者中，基于T 细胞的癌症免疫疗法（例如CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法）的持久性仍然有限。肿瘤微环境（TME）中 T 细胞功能障碍是疗效的主要障碍，其部分原因在于T 细胞耗竭、线粒体功能障碍以及各种免疫抑制因子。

尽管在转录组学和表观基因组学方面已对 T 细胞功能障碍有了广泛了解，但我们对于翻译后修饰如何影响蛋白质稳态从而有助于调控这一多方面过程的理解仍然有限。泛素连接酶在控制蛋白质降解和稳态方面发挥着重要作用，从而调控多种生物学事件，包括 T 细胞的发育、活化和迁移。这些连接酶具有多功能性，能够针对多种底物进行降解，这为同时解决抗肿瘤 T 细胞反应中的诸多障碍提供了独特的机会。

然而，我们对于泛素连接酶这一多样化的蛋白家族在抗肿瘤 T 细胞生物学中的基本作用仍不完全清楚，这限制了将泛素连接酶活性的潜在调控作为癌症免疫治疗策略的可能性。

2026 年 1 月 14 日， 中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队联合 Fred Hutchinson 癌症研究中心Philip D. Greenberg团队（程洪成、苏亚鹏、潘晓丽为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction 的研究论文。

在这项最新研究中，研究团队将计算分析与体内 CRISPR 筛选相结合，确定了 E3 泛素连接酶KLHL6是慢性抗原刺激期间T 细胞耗竭和线粒体功能障碍的双重负向调控因子。在过继转移的 T 细胞中增强 KLHL6 表达，可显著提高抗肿瘤和抗病毒的效力。这一发现突显了泛素化修饰在决定 T 细胞命运和功能方面所发挥的关键作用，并表明 KLHL6 是一个有前景的、可临床应用的多功能靶点，有助于推动 CAR-T、TCR-T 等细胞免疫疗法突破当前普遍面临的“耗竭瓶颈”。

肿瘤浸润 T 细胞的多方面功能障碍，包括T 细胞耗竭和线粒体功能障碍，是癌症免疫治疗中的主要障碍。T 细胞功能障碍的转录组学和表观基因组学调控已得到广泛研究，但蛋白质稳态在调控这些障碍方面的作用仍不明确。

在这项最新研究中，研究团队将 T 细胞耗竭和线粒体健康状况的计算分析与体内靶向 CRISPR 筛选相结合，从中确定了 E3 泛素连接酶KLHL6是T 细胞耗竭和线粒体功能障碍的双重负向调控因子。

从机制上来说，KLHL6的表达促进了耗竭核心调控因子TOX的多聚泛素化以及随后的蛋白酶体降解，从而抑制了前体耗竭 T 细胞（Tpex）向终末耗竭 T 细胞（Tex-term）的转变。同时，KLHL6 通过翻译后调控 PGAM5-Drp1 信号轴，限制慢性 T 细胞受体（TCR）刺激期间发生的过度线粒体分裂，从而维持线粒体的健康。

然而，当 T 细胞通过其表面的 T 细胞受体（TCR）识别到抗原（例如病毒或癌细胞）时，会自然地降低 KLHL6 的表达水平，从而限制了KLHL6 在慢性 TCR 刺激期间的有益的泛素连接酶活性。这解释了慢性 TCR 刺激为什么会导致 T 细胞耗竭，同时也指明了一个治疗新思路——恢复或增强 KLHL6 表达水平以逆转 T 细胞耗竭。

在这些发现的基础上，研究团队在 T 细胞中增强 KLHL6 表达，显著提高了体内抗肿瘤和抗病毒感染的疗效及长期持久性。

总的来说，这些发现揭示了 KLHL6 是癌症免疫治疗的一个多功能且具有临床应用价值的新靶点，并突显了调控蛋白质稳态和泛素化修饰以改善免疫治疗的潜力。

值得一提的是，李贵登团队同期在 Immunity & Inflammation 期刊发表了题为：Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion 的研究论文。

该研究进一步解析了KLHL6的表达受到 TCR 信号的精密调控，揭示了一条此前未知的TCR-FOXO1-KLHL6调控轴，补充了Nature论文中关于 KLHL6 介导的 T 细胞耗竭的上游分子机制的研究，并为长期以来关于慢性 TCR 信号如何驱动 T 细胞耗竭的问题提供了部分机制见解。鉴于 KLHL6 在调控 T 细胞耗竭的多方面作用，开发增强 KLHL6 活性的小分子激动剂可能代表了一种有前景的治疗策略，以恢复 T 细胞功能并提高基于 T 细胞的癌症免疫疗法的治疗效果。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09926-8

https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00023-z