中科院动物所顾奇及合作团队开发新型生物3D打印实现厘米级神经组织构建与功能验证

在 生物制造与组织构建 领域 如何在超软、高含水的三维材料体系中实现稳定、可控的空间取向结构，一直是限制复杂功能组织制造的关键技术瓶颈， 尤其在以天然 胶原 为基础的水凝胶体系中，材料易流变、结构难固化、跨尺度取向 组装 难， 无法兼顾结构和功能需求 。

2026年1月1 3 日，中国科学院动物研究所 顾奇 研究员联合 胡宝洋 研究员 、冯桂海 研究员及 郑雄飞 研究员（沈阳自动化研究所）团队 在 Cell Stem Cell 发 表题为 Nanoengineered Extrusion-Aligned Tract Bioprinting Enables Functional Repair of Spinal Cord Injuries 的研究论文， 提出一种剪切应力驱动的生物3D打印新策略——NEAT（Nanoengineered Extrusion-Aligned Tract）。 该技术在无需后处理的条件下，实现了从纳米级纤维排列到厘米级三维组织结构的连续取向构建，并在体内外体系中完成系统性功能验证，为跨尺度软组织制造提供了新的工程化路径。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.12.021

图1 研究内容概念图

一、剪切应力驱动的NEAT策略实现跨尺度取向组装

天然 ECM材料（如胶原蛋白）具有优异的生物相容性与细胞调控潜力，但其在生理条件下自组装动力学慢、力学稳定性弱、三维成型可控性差。 依赖静态取向支架或后期物理牵拉获得的取向结构，往往难以在高含水的三维水凝胶体系中长期保持，并且与连续化、生物 3D打印制造流程的兼容性有限。 此外，天然组织中的取向信息并非存在于单一尺度，而是由纳米级纤维、微米级束状结构与宏观组织尺度协同构成，这对工程化构建提出了跨尺度一致性的更高要求。研究团队从材料工程与制造过程耦合设计出发，提出 NEAT策略。在保留胶原三螺旋结构及其天然生物活性的前提下，利用挤出打印过程中喷嘴内产生的剪切应力场，在材料沉积的同时诱导化学修饰胶原纤维发生定向重排与层级组装。通过系统调控喷嘴尺寸、打印速度及挤出压力等关键参数，实现了胶原纤维从百纳米到微米尺度的连续取向排列，并在宏观尺度上稳定构建厘米级三维取向结构。

二、取向打印显著提升组织体外分化与功能成熟

体外功能鉴定结果表明， NEAT打印构建的取向组织在细胞分化与功能成熟度方面均表现出显著优势。取向打印组中具有神经元特征的细胞比例达到82%，明显高于非取向对照。电生理分析进一步证实，该组织表现出更强的网络同步振荡活动、更高的神经元自发放电频率以及更大的电压门控钠电流峰值，整体呈现出更为成熟和稳定的电生理特性。 与此同时， NEAT打印获得的水凝胶结构在高含水、低模量条件下仍可长期保持形态与取向稳定性，支持超过8周的体外培养而不发生塌陷或取向丧失。多尺度结构表征与功能分析共同表明，该策略所构建的取向结构不仅在形态层面高度一致，其结构优势亦可持续转化为功能层面的增强，为复杂软性材料体系中结构—功能协同构建提供了可靠的技术验证。

三、取向结构在体内显著促进神经环路重建与组织整合

进一步的体内概念验证实验表明， NEAT构建的取向结构在复杂生理环境中仍可稳定保持其结构优势，并有效转化为组织整合与功能重建能力，从而验证了该策略在工程稳定性与生物功能之间的协同性。在大鼠T9–10节段全横断模型中，取向打印组在神经元重连与损伤区定植方面显著优于非取向对照，并在轴突环路连接、髓鞘再生及血管新生等多个层面表现出系统性优势。移植8周后的单细胞转录组分析进一步显示，该取向结构可在体内产生细胞类型特异性的调控效应，主动重塑损伤区域微环境，由抑制性状态转向支持再生的功能性生态位，同时通过调节少突 胶质细胞等胶质细胞功能，为轴突髓鞘化、突触相关过程及神经环路重建提供有利条件。行为学评估结果与上述组织和分子层面的发现一致，取向打印组在大鼠后肢运动恢复及神经调控相关指标上表现出明显优势。

综上，这项研究开发 NEA T体系，通过剪切应力驱动的生物3D打印，成功解决软性、含水环境中神经组织定向构建的技术难题，实现从 百 纳米纤维排列到厘米级组织功能的多层次突破 ， 从而弥合 了 单尺度仿生设计与复杂 组织 再生需求之间的 差距，为未来 体外功能模型及高维度生物制造系统奠定了重要方法学基础。

中国科学院动物研究所黄文慧、陈淑娴、李凯、丁雅丽、詹泊为该研究共同第一作者，论文共同作者包括 赵狄铭 、 徐国士 、 郭海涛 、 孙成宜 、 袁蕊 等。

国家重大科技基础设施HOPE装置、器官再生与智造全国重点实验室、国家干细胞资源库 为该工作 提供 了 技术平台与资源保障 。

专家点评

杨华勇（中国工程院院士）

生物 3D打印的 一个 核心挑战 就是如何在极柔软的微环境下实现对结构与细胞行为的精准控制。在这一背景下，顾奇团队提出 了 NEAT 生物打印 策略 ，在 材料体系与制造工艺的协同设计 上 有鲜明特色。

该研究通过系统调控挤出生物打印过程中的剪切应力、流变条件与结构固化窗口，实现了胶原纤维从纳米尺度到宏观结构尺度的连续取向控制。这一过程并非单纯依赖材料化学修饰，而是通过引入流体力学设计，使结构形成过程具有可预测性和可重复性。打印后结构的整体力学性能能够与天然软组织百帕级的模量相匹配 ， 可 为细胞 的功能化 提供高度仿生的物理微环境。

该研究清晰地展示了取向拓扑结构对细胞功能化和网络形成的引导作用。体外及体内实验结果共同表明，取向结构不仅影响细胞排列方式，还可在系统层面促进神经环路重建。总体来看，本研究 为软性组织的精细制造提供了一种具有推广潜力的 制造方法 。在进一步验证长期安全性和规模化制造能力的基础上，该方法有望在更广泛的生物制造场景中发挥作用。

孙伟（清华大学机械工程系国家特聘教授）

功能性组织的体外构建是生物制造领域长期关注的核心问题，其中如何在软性、高含水的三维材料体系中实现稳定、可控的取向结构，始终是制约器官制造的重要技术瓶颈。传统策略，无论是依赖类器官自发成型，还是基于静态取向支架的构建方式，在结构可控性、尺度一致性以及长期稳定性方面均存在明显局限。

顾奇团队提出的 NEAT生物3D打印策略，在这一关键工程问题上提供了具有代表性的解决思路。该工作并未简单依赖材料本身的性能提升，而是通过挤出打印过程中剪切应力的精确调控，将制造过程中的力学环境转化为可编程的结构参数，从而在打印过程中同步实现胶原纤维的定向排列与层级组装。这种“打印即取向”的动态构建模式，使取向结构成为制造流程的内生结果，而非后处理获得的附加属性。

从生物制造技术角度看，该研究的价值在于验证了剪切应力驱动的跨尺度结构编程在超软水凝胶体系中的可行性与稳定性。这一策略与嵌入式打印、多材料共打印等方向形成良好互补，为未来构建具有复杂拓扑结构、多细胞区室乃至血管化特征的三维组织体系提供了新的技术路径。

戴建武（中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员）

神经组织的发育与再生高度依赖于细胞外基质的空间组织方式。但在体外体系中重建其动态、异质且具有明确空间取向的微环境始终是一个难点。顾奇团队的 NEAT生物3D打印 新技术，通过工程化方式引入取向结构控制，为解析神经细胞分化与环路重建机制提供了重要实验平台。

该研究重要贡献首先在于在体外成功构建了同时具备力学匹配性与多尺度取向特征的三维组织结构，并验证了其对神经细胞分化、轴突延伸及功能网络形成的调控作用。另外，在体内实验结合单细胞转录组分析，进一步揭示了取向结构在调节胶质细胞功能、促进髓鞘化及突触相关过程中的作用，为理解脊髓损伤后组织重塑提供了新的线索。

从发育生物学和再生医学角度看，该工作不仅有助于理解结构取向在神经修复中的功能意义，也为构建可控的体外模型体系奠定了基础。未来结合遗传操作与精细功能成像技术，有望借助该平台深入解析关键细胞类型与分子通路在取向引导中的作用机制。

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投稿丨daisylinzhu 微信

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