时杰教授｜失眠药物成瘾机制与DORA类药物的临床价值

导语

近年来，失眠的发生率日益升高，越来越多的人出现了入睡困难、早醒、睡眠时间短等多种失眠问题。在失眠药物治疗中，成瘾风险始终是医患共同关注的焦点。以苯二氮䓬类药物（BZDs）和非苯二氮䓬类药物（non-BZDs）为代表的传统镇静催眠药物，虽然可以改善睡眠，却伴随着成瘾、耐受性与日间功能损害等隐忧。

随着双食欲素受体拮抗剂（DORA）类药物的问世，失眠管理是否已迎来更安全、更精准的新阶段？我们特别邀请到北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授，从药物机制、循证依据与临床实践出发，深入解读失眠治疗中的依赖风险与用药策略，以期为临床工作提供参考。

专家简介

时杰 教授

北京大学中国药物依赖性研究所

• 医学博士，教授，博士生导师

• 国家杰出青年基金获得者，教育部长江学者特聘教授

• 北京大学博雅特聘教授，中国脑计划重大项目首席科学家，国务院政府特殊津贴获得者

• 北京大学中国药物依赖性研究所常务副所长

• 药物依赖性研究北京市重点实验室主任

• 中国毒理学会药物依赖性专业委员会主任委员

• 国家禁毒委中国毒品滥用防治专家委员会副主任委员兼秘书长

• 中国睡眠研究会副理事长

• 海峡两岸医药卫生交流协会睡眠医学专业委员会副主任委员兼秘书长

• 长期从事药物成瘾及睡眠障碍等相关疾病的神经机制和干预策略研究，多次获得教育部优秀成果自然科学奖一等奖、中华医学科技奖一等奖和二等奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖等学术奖励

从机制到风险

失眠治疗药物的成瘾困境与破局之路

（点击观看时杰教授专访视频）

一、从药理学机制与临床风险角度看，传统镇静催眠药物与新型双食欲素受体拮抗剂（DORA）类药物在成瘾风险方面有何根本区别？

时杰 教授

北京大学中国药物依赖性研究所

随着社会压力增大，全球范围内受失眠困扰的人群明显增多。《柳叶刀》子刊曾统计，约有三分之一的人存在不同程度的睡眠问题1。认知行为疗法虽是失眠的首选治疗方案，但由于其治疗周期长、起效慢，更多患者仍倾向于选择药物治疗。目前，许多失眠治疗药物属于管制药物，例如临床常用的BZDs及non-BZDs药物，均属于γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，具有中枢抑制作用。GABA受体包含多个亚基，其中主要是α1亚基参与镇静催眠过程。BZDs对GABA受体亚基缺乏选择性，发挥药理作用的同时也带来成瘾风险及肌肉松弛等不良反应，老年人使用需特别警惕骨折风险。non-BZDs虽对GABA受体亚基选择性更高，但高剂量时对其他的受体亚基也有一定的作用，成瘾和戒断症状风险依然存在。因此这两类药物在使用过程中须注意用药时间与剂量，严格遵循医嘱，这对患者使用上提出了要求。

药物的作用特点与其药理机制直接相关。正是由于传统药物的机制局限，当前研发趋势转向探索不同机制、更安全的药物。近年来出现的DORA类药物（雷生类药物），通过作用于食欲素受体（OXIR/OX2R），抑制觉醒驱动力来改善睡眠。其作用机制与GABA受体途径不同，不涉及与成瘾相关的中枢靶点，因此成瘾风险显著降低2。这类药物在保障药物疗效的同时兼具良好的安全性，目前在国内尚未列管（未被列入国家精神药品管制目录）。

从证据到临床

DORA类药物的价值落地与患者获益

（点击观看时杰教授专访视频）

二、许多研究显示DORA类药物未发现成瘾相关的证据。请您结合关键研究数据，进一步解读其背后的循证学依据？

时杰 教授

北京大学中国药物依赖性研究所

DORA类药物之所以受到广泛关注，源于其独特的作用机制——通过抑制觉醒促进睡眠，而非广泛性中枢抑制，因此成瘾风险更低。新药的上市需经过严格的试验验证其疗效与安全性。DORA类药物成瘾风险相关的关键研究数据有3-5：

1. 动物实验显示，DORA类药物在成瘾相关测试（如自身给药、条件性位置偏爱实验）中均未显示出具有滥用潜力，也无戒断症状。

2. 临床研究进一步证实，立即停药后没有观察到戒断症状或反跳性失眠，整体安全性优于传统镇静催眠药物。

3. 该类药物虽在国内上市不久，但在国外已应用数年。从美国FDA、欧盟EMA等监管机构的不良反应监测及真实世界数据来看，目前尚未发现滥用人群或相关报告。相比之下，BZDs及non-BZDs每年均有较多药物滥用报道。

因此，DORA类药物尽管上市时间不长，其有效性与安全性已获得临床认可。综合动物实验、临床试验及真实世界证据，雷生类药物在成瘾与戒断风险方面表现出了显著优势，为临床提供了相对安全的选择。

三、基于DORA类药物无成瘾性证据这一优势，您认为其在失眠患者的长期管理中能提供哪些独特的临床价值？

时杰 教授

北京大学中国药物依赖性研究所

失眠患者往往需要长期治疗，因此在药物选择中必须重视风险管控。目前失眠症的用药指南，一般不推荐长期使用BZDs或non-BZDs，因长期、大剂量使用会显著增加成瘾风险，需采取间歇性给药或阶段性换药策略以降低风险。然而，传统镇静催眠药物因普遍存在耐受性问题，患者使用剂量会不断增加，不可长期、大剂量使用，这为慢性失眠患者的用药带来挑战。

DORA类药物因其具有不同的药理机制，在长期使用中安全性更高，为失眠的长期管理提供了新选择。《失眠症诊断和治疗指南（2025版）》也推荐，当首选药物产生耐受性/严重不良反应、长期使用导致难以减停等情况下可以考虑换药，其中就提及更换为DORA类药物6。

除此之外，药物对日间功能的影响也至关重要，是另一更高层次的要求。许多患者第二天需要工作、学习或驾驶，因此他们不仅夜间要睡得好，还应尽可能减少对次日日间功能的影响。以达利雷生为例，其半衰期适中，效果更接近生理睡眠，对日间功能影响小，对需要工作、学习或日间状态要求较高的患者来说，是一个更好的选择。该优势也被指南认可，适用于需长期用药或换药的患者群体。

四、失眠患者常共患精神障碍或者其他躯体疾病，在处理这类共病患者的失眠问题时，应如何制定治疗策略，既有效改善其睡眠质量，又避免潜在的安全性问题？

时杰 教授

北京大学中国药物依赖性研究所

失眠症的共病问题是临床中的难点，共病患者用药种类多，风险叠加。失眠常伴随躯体疾病（如慢性疼痛），或精神障碍（如焦虑、抑郁）、神经系统疾病（如痴呆、阿尔茨海默病）等。镇静催眠药与镇痛药联用不当可能显著增加成瘾甚至死亡风险7。因此，共病治疗中需要谨慎选择药物，最大限度降低成瘾及其他安全隐患。举几个例子：

1. 失眠共患慢性疼痛：DORA类药物因其非中枢抑制机制，仅通过抑制觉醒改善睡眠，在联用中安全性更高。

2. 失眠共患抑郁症：抑郁症患者中超过90%存在失眠问题，DORA类药物作为精神科用药具有较好的适用性。

3. 失眠共患阿尔茨海默病：阿尔茨海默病患者需长期用药，早期干预并选用适当药物，有助于控制药物剂量、降低风险。

综上，共病治疗需兼顾疗效与安全性，重点考量成瘾风险与药物相互作用。现有基础与临床研究证据均支持DORA类药物是共病失眠患者的优选治疗方案。

（本文内容根据时杰教授的访谈发言整理）

参考文献：

1. Blanken TF, Benjamins JS, et al. Insomnia disorder subtypes derived from life history and traits of affect and personality. Lancet Psychiatry. 2019;6(2):151-163.

2. 陈香,王汇泽,余果.新型双食欲素受体拮抗剂上市药物的药动学与药效学研究进展[J].中国新药杂志,2024,33(12):1243-1249.

3. Zarrabian S, Riahi E, et al. The potential role of the orexin reward system in future treatments for opioid drug abuse. Brain Res. 2020;1731:146028.

4. 陈贵海,李毅,等.达利雷生临床应用专家共识及监管建议[J].中国新药杂志,2024,33(8):836-843.

5. 郑俊玮,时杰,等.镇静催眠药的合理使用与滥用[J].四川大学学报（医学版）,2023,54(2):231-239.DOI:10.12182/20230260302.

6. 中国睡眠研究会.失眠症诊断和治疗指南（2025版）[J].中华医学杂志,2025,105(34):2960-2981.

7. Kleinman RA, Weiss RD. Benzodiazepine-Involved Overdose Deaths in the USA: 2000-2019. J Gen Intern Med. 2022;37(8):2103-2109.

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本文转载自《医脉通神经科》。