Circulation重磅：华中科技大学程翔团队开发FAP靶向CAR-Tregs，首创心梗修复“双效”精准免疫疗法

心肌梗死（MI）后的心脏修复一直是心血管领域的重大挑战。传统的治疗手段难以同时解决过度的纤维化和持续的炎症反应，导致许多患者最终发展为心力衰竭。近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院程翔教授团队在Circulation发表了题为“Engineered Regulatory T Lymphocytes Promote Infarcted Heart Repair”（工程化调节性T淋巴细胞促进梗死心脏修复）的原创研究论文。该研究创新性地构建了靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的嵌合抗原受体调节性T细胞（FAP CAR-Tregs），实现了免疫细胞向梗死心脏的精准归巢，并通过分泌白细胞介素-10（IL-10）发挥抗纤维化和抗炎的双重保护作用，显著改善了心梗后的心功能。

精准导航：FAP CAR-Tregs的构建与归巢

研究团队首先锁定了“导航”的目标——成纤维细胞活化蛋白（FAP）。研究发现，FAP在正常心脏中几乎不表达，但在心梗后被激活的心脏成纤维细胞（CFs）中高度表达。这使得FAP成为区分健康组织与受损区域的理想靶点。

基于此，研究人员构建了表达抗FAP单链抗体、CD28和CD3ζ信号域的CAR结构，并将其转导至小鼠Tregs中，制备出FAP CAR-Tregs（FCTRs）。体外实验证实，FCTRs能特异性识别表达FAP的成纤维细胞并被激活，表现出更强的抑制效应T细胞增殖的能力。

在小鼠心梗模型中，研究团队在损伤发生3天后（即成纤维细胞活化高峰期）通过静脉注射FCTRs。荧光示踪显示，这些工程化细胞如同装载了GPS，能够迅速且精准地富集于梗死区和梗死周边区，与活化的成纤维细胞共定位。与普通Tregs相比，FCTRs在心脏组织的定植效率显著提高，并在两周内逐渐被清除，显示出良好的时空特异性。

双效机制：抗纤维化与抗炎的完美协同

FCTRs到达“战场”后究竟如何发挥作用？该研究揭示了其独特的“双效”机制。

• 首先是抗纤维化。研究表明，FCTRs治疗显著减少了梗死周边的瘢痕面积，降低了病理性心肌肥厚。机制研究发现，FCTRs通过旁分泌IL-10，阻断了TGF-β/Smad2/3信号通路。这就像是切断了成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的“指令线”，从而从源头上抑制了过度纤维化和胶原沉积，使形成的心脏瘢痕更加“柔韧”而非僵硬，有利于维持心脏的舒缩功能。

• 其次是抗炎与免疫微环境重塑。心梗后的炎症微环境通常充满了破坏性的M1型巨噬细胞和促炎因子。FCTRs治疗成功“策反”了这一局面：它们不仅减少了促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNFα）的释放，还促进了单核细胞向修复性的M2型巨噬细胞极化。这种免疫微环境的重塑，为受损心肌的修复提供了温床。

核心介质：IL-10的关键角色

为了确证治疗效果的核心机制，研究团队使用了IL-10基因敲除的FCTRs进行对比实验。结果显示，一旦失去了IL-10的分泌能力，FCTRs改善心功能、抑制纤维化和调节炎症的能力便大打折扣。这有力地证明了IL-10是FCTRs发挥心脏保护作用的关键效应分子。

值得注意的是，研究还对比了FAP靶向的CAR-CD8+ T细胞（即传统的杀伤性CAR-T）。结果显示，杀伤性CAR-T虽然也能到达心脏，但并不能改善心功能，这进一步凸显了利用Tregs进行“修复”而非“杀伤”在心梗治疗中的独特优势。

显著疗效与安全性评价

动物实验数据显示，接受FCTRs治疗的小鼠在心梗14天后，左室射血分数（LVEF）相对提升了约41%，缩短分数（FS）相对提升了约32%，心室扩张程度显著减轻。这一疗效优于目前报道的多种非靶向细胞疗法。

在安全性方面，研究团队进行了详尽的评估。FCTRs治疗未引起小鼠体重下降、贫血或心、肝、肺、肾等重要脏器的毒性反应。由于FAP在健康组织中表达极低，且FCTRs在完成修复任务后会逐渐从体内清除，这种疗法避免了全身免疫抑制的风险，展现出良好的临床转化安全性潜力。

FAP CAR调节T淋巴细胞介导的心脏保护机制的示意图

总结与展望

该研究在国际上首次提出了利用FAP靶向CAR-Tregs治疗心肌梗死的策略，并系统阐明了其通过IL-10依赖性机制实现抗纤维化和抗炎的双重获益。这一成果不仅为缺血性心力衰竭的防治提供了颠覆性的治疗手段，也建立了一个通用的转化平台。未来，这一基于工程化Tregs的精准治疗理念，有望扩展至肝脏、肺脏、肾脏等其他器官纤维化疾病的治疗中，具有广泛的临床应用前景。

文献来源：
Zhang M, Qin Y, Zhou T, et al. Engineered Regulatory T Lymphocytes Promote Infarcted Heart Repair. Circulation. 2026;153:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076321

通讯作者：
程翔 教授（华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科）