Nat Cell Biol丨腔道压力与细胞周期动力学耦合决定复杂腔道网络的形成

撰文 |Sure

内部器官通常由上皮组织构成，这些上皮围成充满液体的腔道。这些腔道在不同器官中呈现出显著不同的几何形态与拓扑结构，包括囊状结构 （膀胱）、 单一管状结构 （肠道）和 高度复杂的管网结构 （ 肾脏与胰腺 ）等 。这些腔道结构并非仅为形态特征，而是器官功能的结构基础，承担运输、分泌和信号传递等关键任务【 1-3】 。因此，腔道形成异常会直接导致严重病理状态。腔道形成的研究广泛使用了多种模型系统，大量机制研究集中于上皮极性建立 、 腔道起始与扩展 、 囊泡运输与融合 、 皮质收缩性 、 细胞死亡与细胞重排 等。 这些研究多使用三维培养细胞系，尤其是MDCK系统（Madin–Darby Canine Kidney cells，马丁–达比犬肾细胞系）【4】。尽管上述研究提供了重要机制认知，但存在显著限制 ：MDCK等系统中形成的腔道几乎总是单一球形腔道；类器官模型虽然更接近真实器官，但多数仍形成单一球形腔道；对于多腔道、细管网络、复杂拓扑结构的形成机制，缺乏系统理解。

近日， 来自 德国 马克斯-普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所 的 Anne Grapin-Botton 课题组在 Nature Cell Biology 上 发表了论文 Permeability-driven pressure and cell proliferation control lumen morphogenesis in pancreatic organoids 。 本研究 中，该课题组 系统揭示了上皮通透性、腔道压力与细胞增殖动力学如何协同调控胰腺类器官中腔道形态的形成与转变，为理解复杂腔道结构的发育机制提供了统一的生物 力 学解释框架。

近年来，研究 者 开始关注腔道形成的物理因素，特别是腔道内外的渗透压差 、 腔道内的静水压 和 细胞力学性质 等。在本研究中，作者想要探究 复杂腔道形态是如何从基本的细胞力学与生长参数中产生的 ，以及 这些形态是否可以在物理层面被改变、逆转或重新编程？为回答这一问题，作者选择了胰腺类器官 模型系统， 系统性地比较了来源相同、但在不同培养条件下形成的两类胰腺类器官 ： 球形类器官 （ 单一、体积大的球形腔道 ）和 分支类器官 （ 多个狭窄、相互连接的腔道网络 ）。研究发现， 第2天起，两类类器官腔道形态开始明显分化 ， 球形类器官始终维持单一腔道 ， 分支类器官在早期形成多个腔道，随后逐步形成高度互联网络。在分支类器官中，腔道可通过细胞间空化 和脱落形成， 分支类器官 的 腔道占比显著低于球形类器官 ，但 表面积-体积比分支类器官更高，符合多腔道或高度卷曲结构特征 。这表明 胰腺类器官存在两条独立、可量化的腔道形态轨迹 且 差异源自腔道生成与生长机制本身 。

接下来，作者利用 细胞周期时长 表征 细胞分裂频率 再结合 腔道渗透压参数 两个核心参数探究它们如何共同决定腔道数量、体积和拓扑结构。结果表明 腔道形态不是单一因素决定，而是增殖与压力的耦合结果 。低渗透压加快分裂频率对应了多腔道、复杂网络，反之对应了单一球形腔道。其中， 分支类器官自第2天起增殖显著加快 ， 细胞倍增时间比球形类器官快约1.4倍。 作者还利用激光消融制造腔道至外界的通道，通过计算流速反推腔道内压力，发现 分支类器官腔道压力约为球形类器官的1/7 ，这表明 高腔道压力促使腔道融合并趋向球形。

作者在研究腔道压力时发现刺激离子分泌并不能显著提升分支类器官的腔道压力，这提示存在压力泄露机制。因此，在文章的最后，作者系统研究了上皮紧密连接通透性如何调节腔道压力，继而决定腔道形态稳定性以及在体内胰腺发育中的作用。研究发现， 分支类器官为高通透上皮 ， 表明紧密连接功能较弱。人为增加通透性会改变形态 ，通过破坏紧密连接可使 球形类器官腔道塌缩、压力下降 ， 多数转变为分支样结构 。体内研究发现， 胚胎 发育 E11.5–E13.5 阶段，胰腺 上皮通透 形成 多腔道网络；胚胎E15.5以后 ， 上皮封闭 并且 管道成熟；人为增加E15.5胰腺 上皮 通透性 ， 出现异常多腔道。 这些结果表明， 上皮通透性通过调节腔道压力，决定腔道是否能维持球形 ， 发育过程中存在通透 至 密封 转换 的时间窗口 ， 该机制在体外类器官与体内胰腺中高度一致。

总的来说，本研究揭示了胰腺类器官中腔道形态多样性并非由单一分子事件决定，而是由细胞增殖速率与腔道压力之间的力学耦合共同调控，上皮通透性通过限制压力积累在其中起到关键调节作用。该工作为理解胰腺导管发育及病理性腔道异常提供了统一的物理–生物学框架，对类器官工程和发育生物学具有重要科学意义。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01832-5

制版人： 十一

参考文献

1. Ober, E. A. & Lemaigre, F. P. Development of the liver: Insights into organ and tissue morphogenesis.J. Hepatol.68, 1049–1062 (2018).

2. Kesavan, G. et al. Cdc42-mediated tubulogenesis controls cell specification.Cell139, 791–801 (2009).

3. Villasenor, A., Chong, D. C., Henkemeyer, M. & Cleaver, O. Epithelial dynamics of pancreatic branching morphogenesis.Development137, 4295–4305 (2010).

4. Lee, B. H., Seijo-Barandiaran, I. & Grapin-Botton, A. Epithelial morphogenesis in organoids.Curr. Opin. Genet. Dev.72, 30–37 (2022).

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