疫苗前沿 | mRNA 疫苗：藏在 “质量” 里的免疫密码

摘要：mRNA 疫苗作为近年的 “明星技术”，从新冠防控到呼吸道疾病防治都大放异彩。它的核心优势藏在 “临界质量属性（CQAs）” 和免疫原性的紧密关联里 —— 从 mRNA 分子的结构完整性，到 lipid 纳米颗粒（LNPs）的包裹递送，每个细节都影响着疫苗的安全性和效果。本文用通俗的语言拆解这些专业知识点，结合真实技术案例和直观图表，带大家看懂 mRNA 疫苗的工作原理、核心技术难点和未来发展方向。

一、mRNA 疫苗：不 “打针”，靠 “指令” 激发免疫

mRNA 疫苗的本质特别好理解：它就像给人体细胞递了一份 “抗原生产说明书”，让细胞自己制造目标蛋白，进而激发免疫系统产生保护力。和传统疫苗比，它不用培养病毒或细菌，只要优化核酸序列、做好递送，就能快速研发生产。

新冠疫情中，辉瑞的 BNT162b2 和莫德纳的 mRNA-1273 两款疫苗横空出世，靠的就是三大技术突破：核苷酸修饰降低免疫原性、LNPs 递送技术提高稳定性、GMP 生产体系保障质量（图 1）。现在，这类疫苗还拓展到了呼吸道合胞病毒（RSV）等疾病领域，应用越来越广。

二、疫苗的 “生命线”：临界质量属性（CQAs）

一款 mRNA 疫苗能不能用、好不好用，全看 “临界质量属性（CQAs）”—— 这是全球药监部门都认可的核心评价标准，主要分三大类：mRNA 分子特性、递送系统性能，还有注射剂通用参数。

mRNA 分子自身的 “状态” 至关重要。结构完整性是基础，完整的 mRNA 才能高效翻译出抗原，碎片化的 mRNA 不仅没效果，还可能引发异常免疫反应。小鼠实验显示，全长 mRNA 诱导的抗体水平是碎片化 mRNA 的 5-7 倍，差距特别明显。

5’帽结构和3’多聚腺苷酸尾（poly (A) 尾）是 mRNA 的 “保护神”。5’帽结构能防止 mRNA 被降解，还能帮核糖体识别启动翻译；poly (A) 尾长度通常在 50-250 个腺苷酸，太长太短都不行，100nt 左右的长度搭配优化的 UTR 序列，能让蛋白表达效率最大化（图 2）。

还有核苷酸修饰，这是 mRNA 疫苗的 “减毒增效” 关键。把天然尿苷换成假尿苷（Ψ）或 N1 - 甲基假尿苷（m1Ψ），既能降低 mRNA 的免疫原性，又能提高翻译效率。莫德纳和辉瑞的疫苗用了 m1Ψ 修饰， efficacy 超过 90%，而没做修饰的疫苗 efficacy 只有 48% 左右，差别巨大（图 5）。

三、递送 “神队友”：lipid 纳米颗粒（LNPs）

mRNA 分子脆弱又 “显眼”，直接注射会被核酸酶降解，还可能引发过度免疫反应。这时候，lipid 纳米颗粒（LNPs）就成了关键的 “递送载体”，相当于给 mRNA 穿了件 “防护衣”。

现在主流的 LNPs 由四种 lipid 组成：可电离 lipid、PEG-lipid、辅助 lipid 和胆固醇（表 1）。可电离 lipid 在酸性环境下带正电，能和带负电的 mRNA 结合，还能帮 mRNA 从内体逃出来；PEG-lipid 能防止颗粒聚集，延长循环时间；胆固醇则能稳定结构，增加膜融合能力。

表 1 SPIKEVAX® 和 COMIRNATY® 的 LNP 配方

配方成分SPIKEVAX®COMIRNATY®可电离 lipidSM-102ALC-0315PEG-lipidPEG(2000)-DMGALC-0159辅助 lipidDSPCDSPC胆固醇CholesterolCholesterollipid 摩尔比50.0 : 1.5 : 10.0 : 38.547.3 : 1.7 : 9.6 : 41.4N/P 比5.46.3

LNPs 的 “身材” 和 “脾气” 也很关键。粒径通常控制在 80-100nm，这个尺寸既能高效进入免疫细胞，又能顺利到达淋巴节点；表面电荷会影响组织分布，中性颗粒主要靶向肝脏，带正电的倾向于肺部，带负电的更易富集在脾脏（图 11）。

四、免疫原性：疫苗效果的 “试金石”

疫苗的核心目标是激发强而持久的免疫反应，这就是 “免疫原性”。mRNA 疫苗能同时激活先天免疫和适应性免疫，形成双重保护。

先天免疫就像“警报系统”，LNPs 和 mRNA 会被模式识别受体（PRRs）识别，促进细胞因子释放，帮树突状细胞成熟，为后续免疫反应铺路。但这个 “警报” 不能太响，过度激活会导致发烧、局部炎症等不良反应。

适应性免疫才是 “长效防护” 的关键。它包括体液免疫和细胞免疫：体液免疫产生高亲和力的中和抗体，能直接中和病毒；细胞免疫激活 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞，不仅能清除被感染的细胞，还能形成免疫记忆，下次遇到同类病毒就能快速反应。

对于黏膜疫苗，还会检测分泌型IgA和组织驻留记忆 T 细胞（TRM），它们能在黏膜表面形成 “第一道防线”，比如鼻喷新冠疫苗就能增强呼吸道黏膜免疫，对变异株也有交叉保护作用。

五、质量控制：mRNA 疫苗的 “安全防线”

要保证疫苗的安全性和一致性，质量控制必不可少。针对不同的 CQAs，科学家们开发了一系列检测方法。

检测 mRNA 完整性常用毛细管电泳，能快速分离不同长度的片段，灵敏度高还能批量检测；5’帽结构效率靠 LC-MS 分析，能区分不同类型的帽结构，确保翻译效率；poly (A) 尾长度可以用 IP-RP-HPLC 检测，甚至能区分单个核苷酸的差异。

杂质控制是重中之重，尤其是双链 RNA（dsRNA）。dsRNA 是体外转录的副产物，过量会引发强烈的先天免疫反应，导致疫苗不良反应。现在常用 ELISA 或 HTRF 方法检测，通过特异性抗体精准定量，确保 dsRNA 含量在安全范围内。

LNPs 的质量也得严把关：用动态光散射（DLS）测粒径和分布，用电泳光散射（ELS）测表面电荷，冷冻电镜（Cryo-EM）则能直观看到颗粒的形态和结构，确保递送效果。

六、未来挑战与发展方向

mRNA 疫苗虽然表现亮眼，但还有不少 “坎” 要迈。比如冷链运输难题，目前多数 mRNA 疫苗需要低温储存，莫德纳的疫苗在 2-8℃只能放 30 天，制约了在偏远地区的使用。不过冻干技术的发展，已经让疫苗在 4℃下的稳定性大幅提升。

重复接种的问题也值得关注，PEG-lipid 可能引发抗 PEG 抗体反应，导致疫苗清除加快。科学家们正在研发可降解的 PEG 链接、寻找 PEG 替代物，来解决这个问题。

另外，扩大生产规模、降低成本，以及拓展到癌症免疫治疗、遗传病治疗等领域，都是未来的重要方向。随着技术不断优化，相信 mRNA 疫苗会给人类健康带来更多惊喜。

欢迎来到医食参考新媒体矩阵

2023年疫苗接种攻略

阳过了，该怎么打疫苗？最全接种指导手册来了

撰写| 药时空

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice