南京医科大学汪秀星合作最新NCB

胶质母细胞瘤（GBM）是一种具有复杂肿瘤微环境（TME）的恶性肿瘤，其微环境以胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）为主导，并浸润有肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），且表现出异常的代谢通路。乳酸是一种关键的糖酵解代谢产物，可促进肿瘤进展；然而，其在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的转运及乳酸化修饰机制尚不明确。

2026年1月6日，南京医科大学汪秀星、张茜，钱旭，张军霞和北卡罗来纳大学Jeremy N. Rich共同通讯在Nature Cell Biology在线发表题为“Inhibiting macrophage-derived lactate transport restores cGAS–STING signalling and enhances antitumour immunity in glioblastoma”的研究论文。该研究揭示，乳酸通过单羧酸转运蛋白4（MCT4）–单羧酸转运蛋白1（MCT1）轴从肿瘤相关巨噬细胞转运至胶质母细胞瘤干细胞。肿瘤相关巨噬细胞向胶质母细胞瘤干细胞提供乳酸，促进其增殖，并诱导非同源末端连接修复蛋白KU70在赖氨酸317位点（K317）发生乳酸化修饰。

该修饰抑制了环状GMP-AMP合成酶（cGAS）–干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路，从而重塑了免疫抑制性肿瘤微环境。在免疫健全的异种移植模型中，抑制乳酸转运或靶向KU70的乳酸化修饰，联合免疫检查点阻断治疗，显示出叠加的治疗效果。本研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞来源的乳酸及其介导的乳酸化修饰是胶质母细胞瘤干细胞中调控免疫抑制微环境的关键机制，为开发胶质母细胞瘤的联合疗法提供了新思路。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种具有快速侵袭和增殖能力的侵袭性原发性脑肿瘤，尽管手术和放化疗技术有所进展，其预后仍然较差。患者的平均生存期仅为14–16个月，5年生存率低于5%。胶质母细胞瘤干细胞（GSC）是具有干细胞特性的细胞亚群，包括自我更新、分化和成瘤能力。GSC固有的遗传畸变通过促进血管生成和免疫抑制来塑造肿瘤微环境（TME），从而驱动肿瘤生长和进展。

TME是一个支持肿瘤生长和侵袭的特化生态系统，包含肿瘤细胞、血管成分、免疫细胞群、细胞外基质和可溶性因子。肿瘤细胞的异常代谢会触发免疫细胞群的代谢重编程，从而形成免疫抑制环境，影响免疫治疗的效果。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中的主要免疫细胞群，并参与形成GBM的免疫抑制特征。然而，它们与肿瘤细胞之间的代谢相互作用仍未得到充分探索。

乳酸是肿瘤代谢中的一种代谢副产物，此前的Warburg效应研究已证实了这一点。乳酸化修饰是一种由乳酸诱导的翻译后修饰，它通过乳酰辅酶A将乳酸连接到蛋白质上，从而调控基因表达和蛋白质活性。作为一种信号代谢物，乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCTs）进行跨膜转运。由MCT1转运的乳酸驱动Snail介导的乳酸化，促进内皮-间质转化。MCT1和MCT2介导神经干细胞中乳酸的流出和流入，以维持稳态并促进增殖。MCT4介导的乳酸分泌使巨噬细胞极化为促肿瘤表型，从而抑制T细胞功能并削弱抗癌治疗。肿瘤来源的乳酸驱动巨噬细胞向M2表型极化；然而，免疫细胞通过乳酸转运塑造TME的具体作用仍不清楚。

乳酸转运体抑制剂联合PD-1抗体在胶质母细胞瘤中的治疗效果（图片源自Nature Cell Biology）

代谢重编程对维持基因组和表观基因组稳定性具有关键调控作用。DNA损伤修复对于维持基因组完整性至关重要，也是GSC放射抵抗性的基础。DNA损伤修复包含一个复杂的多步骤级联反应，其中最具致死性的损伤——DNA双链断裂（DSBs）主要通过两条不同的通路进行修复：无误的同源重组（HR）和快速但易出错的非同源末端连接（NHEJ）。乳酸化修饰通过乳酸化减数分裂重组蛋白11（MRE11）和Nijmegen断裂综合征蛋白1（NBS1）来调控基于HR的DNA修复，此过程反映DNA损伤。TME来源的乳酸在DNA修复中的确切作用仍有待阐明。

本研究证明，乳酸从TAMs向GSCs的转运促进了GSC的增殖和NHEJ修复。机制上，TAM来源的乳酸诱导GSCs中KU70蛋白第317位赖氨酸发生乳酸化修饰，该修饰抑制了cGAS–I型干扰素信号通路，从而强化了免疫抑制性TME。作者的研究结果提示，乳酸转运蛋白和KU70乳酸化修饰是GBM免疫治疗的潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01839-y