Nature子刊：李祥/李歆/汪卫平/李海涛合作开发“表观遗传阅读器”抑制剂，用于肺癌治疗

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

组蛋白乙酰转移酶（Histone acetyltransferase，HAT）通过修饰染色质来调控基因表达。该类酶并非独立发挥作用，而是与其他蛋白质形成复合物，从而改变其底物特异性、基因组定位及细胞功能。

ATAC 组蛋白乙酰转移酶复合物是一种重要的表观遗传调控因子，其异常激活与多种癌症的发生发展密切相关。然而，ATAC 与 SAGA 复合物共享催化亚基 GCN5/PCAF，这导致传统的催化活性抑制剂或基因敲除手段难以精准区分二者功能，限制了其作为治疗靶点的开发。

2026 年 1 月 9 日，香港大学李祥教授团队联合深圳湾实验室李歆研究员团队、香港大学汪卫平教授团队及清华大学医学院李海涛教授团队（香港大学刘莎博士、刘金钊博士、伍胤桥博士及清华大学医学院姚欣仪博士为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Chemical Biology发表了题为：Complex-specific inhibitors for interrogating ATAC histone acetyltransferase complex 的研究论文。

该研究首次报道了一类靶向ATAC复合物特异性亚基YEATS2的高效、选择性化学抑制剂，在肺癌小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长，为开发表观遗传复合物特异性药物提供了全新策略。

在这项最新研究中，为探究组蛋白乙酰转移酶（HAT）的复合物依赖性功能研究团队开发了一种化学方法，可在不干扰其他复合物的情况下特异性解离染色质上的 ATAC 复合物。

ATAC 特有亚基YEATS2包含的 YEATS 结构域，是一种新型组蛋白乙酰化“阅读器”（Reader），研究团队针对YEATS2设计化学抑制剂（而非靶向共有的组蛋白乙酰转移酶），其中最高效的抑制剂——LS-170，能够特异性降低 ATAC 复合物的染色质占据率，减少其介导的组蛋白乙酰化水平，并下调 ATAC 调控基因的表达，在肺癌小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。

总的来说，这项研究揭示了 ATAC 复合物在基因转录中的调控作用，验证了“靶向复合物特异性阅读器”这一表观遗传药物研发新策略的可行性，证实了化学抑制 ATAC 复合物是一种极具前景的治疗策略，为开发下一代精准表观遗传药物奠定了化学与生物学基础。

值得一提的是，Nature Chemical Biology期刊同期发表了题为：Targeting epigenetic readers 的 News & Views 文章，文章指出，尽管抑制表观遗传酶具有很强的治疗前景，但脱靶效应仍是普遍存在的挑战。李祥团队等转而通过靶向一个“表观遗传读取器”来微调抑制通路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02132-7