Cancer Cell｜抗原特异性 CD8⁺ T 细胞，预测 PD-1 治疗应答的“金钥匙”

免疫治疗正在重塑肿瘤治疗格局，但一个核心问题始终悬而未决：
究竟是哪一群 T 细胞，真正决定了患者是否能从 PD-1 治疗中获益？

长期以来，PD-L1 表达、肿瘤突变负荷（TMB）、IFN-γ signature 等指标被广泛用于疗效预测，但它们更多是“环境信号”或“替代指标” ， 而非真正执行肿瘤清除任务的免疫细胞本身。

2026 年 1 月 12 日，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Alexander C. Huang团队 （ 第一作者为 王冠宁 和Daniel Yoon ） 在Cancer Cell发表研究论文 ：Antigen-specific profiling identifies T-bet⁺melanoma-specific CD8⁺T cells associated with response to neoadjuvant PD-1 blockade，首次在前瞻性临床试验中，直接“点名”了决定 PD-1 疗效的关键 CD8⁺T 细胞群体，并为免疫治疗精准预测提供了一把真正的“金钥匙”。

抗原特异性，而非“泛 CD8 ⁺ ”—— 真正决定疗效的免疫单元

肿瘤组织中 CD8 ⁺ T 细胞高度异质。 不是所有 CD8 ⁺ T 细胞都在“战斗”，更不是所有都在“打肿瘤”。在一项III 期黑色素瘤新辅助 PD-1（nivolumab）临床试验（NCT04013854） 中，研究团队创新性地引入 组合式四聚体（combinatorial tetramer）技术 ， 首次在真实临床试验中，系统追踪黑色素瘤抗原特异性的 CD8 ⁺ T 细胞 ，并在 外周血、肿瘤及肿瘤引流淋巴结 三大关键免疫空间中进行整体解析。

研究结果显示：抗原特异性免疫监测在前瞻性临床试验中是可行的，并且能够精准捕捉传统“泛免疫分析”完全忽略的“关键少数”T 细胞群体。

T-bet ⁺ 中间耗竭 CD8 ⁺ T 细胞，是 PD-1 治疗成功的“主力军”

研究人员对 79 项免疫参数 进行系统分析，并结合机器学习模型，发现：肿瘤中 T-bet ⁺ 的黑色素瘤特异性 CD8 ⁺ T 细胞，是与病理缓解（pathologic response）最强相关的免疫特征。

这些细胞并非完全功能衰竭，而是处于一种“中间耗竭（Intermediate exhausted, IntEX）”状态，其核心特征包括：高表达转录因子 T-bet；仍保留增殖与效应潜能；尚未进入 CD39 ⁺ 终末耗竭（Terminal exhaustion）轨道。

更具临床冲击力的是：当肿瘤中 T-bet ⁺ 抗原特异性 CD8 ⁺ T 细胞比例 ≥11.8% 时，患者实现病理缓解的概率接近 100%。这意味着， PD-1 治疗的成功，并不取决于 CD8 ⁺ T 细胞“多不多”，而取决于“是哪一类 CD8 ⁺ T 细胞在场”。

淋巴结：免疫命运真正分叉的“起跑线”

一个重要但长期被忽视的问题是： PD-1 治疗的结局，究竟是在肿瘤中决定的，还是更早就已经注定？

研究人员在 未受累的肿瘤引流淋巴结 中发现了答案 ：应答者 的黑色素瘤特异性 CD8 ⁺ T 细胞富集 T-bet ⁺ 、TCF-1 ⁺ 的前体耗（Progenitor exhausted,ProgEX）状态；非应答者 的同类细胞更早进入 CD39 ⁺ 终末耗竭轨道。

淋巴结中的“早期分化选择”，决定了这些 T 细胞进入肿瘤后，是被 PD-1 阻断重新激活，还是不可逆地走向功能衰竭。

没有抗原，就没有免疫治疗的持续应答

在对患者进行 长期纵向随访 后，研究进一步发现：肿瘤切除后 ，即便患者继续接受 PD-1 或 PD-1 + CTLA-4 治疗 外周血中的黑色素瘤特异性 CD8 ⁺ T 细胞不再出现显著扩增。

但更具临床价值的是，研究人员进一步观察到：外周血中黑色素瘤特异性 CD8 ⁺ T 细胞的动态变化，可提前约 6 个月预测患者肿瘤复发的发生。这意味着， 抗原特异性 T 细胞不仅是疗效的“回顾性解释工具”，更是一种具有前瞻预测能力的、可实时监测的免疫生物标志物。

这一结果清楚地表明：持续存在的肿瘤抗原，是维持免疫检查点治疗效应的必要条件 ， 而一旦抗原负荷下降或免疫反应衰减，其“预警信号”会首先体现在血液中的抗原特异性 CD8 ⁺ T 细胞上。

总之， 这项研究 首次在前瞻性临床试验中 ，系统建立了“抗原特异性—组织定位—分化状态—临床结局”之间的完整逻辑框架：

1. 抗原特异性 CD8 ⁺ T 细胞，才是免疫治疗的真正执行者 。

2. T-bet ⁺ 中间耗竭状态，是 PD-1 治疗可逆、有效的关键 。

3. 淋巴结是免疫命运分叉的起点 。

4. 外周血抗原特异性 CD8 ⁺ T 细胞，可提前 6 个月预测肿瘤复发 。

5. 肿瘤抗原持续存在，是维持免疫治疗效应的核心前提 。

这项工作不仅为免疫治疗疗效预测提供了更精准的生物标志物，也为下一代“免疫分层 + 个体化治疗策略”奠定了坚实的机制基础。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.004

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00538-0

制版人： 十一

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