Dev Cell｜钟波/林丹丹合作揭示巨噬细胞MITA/STING-CD38信号轴维持Treg存活驱动非小细胞肺癌免疫抑制新机制

MITA/ STING是机体感知胞质DNA并启动天然免疫反应的核心枢纽【1,2】， 在抗病毒防御 、 自身免疫性疾病 以及神经退行性疾病 的发生发展中发挥 重要 作用 ， 也是近年来肿瘤免疫治疗领域备受瞩目的 明星分子 。 多种STING激动剂 如D MXAA 、 ADU-S100、MK-1454、BMS-986301 在动物模型中展现出显著的抗肿瘤活性【3-5】，曾被寄予转化为新型免疫治疗策略的厚望。然而，这些激动剂在临床试验中的整体疗效有限，其内在原因 并不清楚 。肿瘤微环境由多种免疫与非免疫细胞共同构成，不同细胞类型对同一信号的响应可能截然不同，STING在肿瘤微环境中究竟是推动免疫应答的“ 油门 ”，还是暗中塑造免疫抑制的“刹车”，仍是该领域亟待澄清的关键科学问题。

2 025年 1月1 2日， 武汉大学中南医院医学研究院 /生命科学学院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、泰康生命医学中心钟波教授 与 武汉大学人民医院林丹丹教授 课题组 合作在Developmental Cell上发表题为MITA/STING-driven CD38 induction in Siglec-Flowmacrophagespromotes regulatory T cell survival and non-small cell lung cancerprogression的研究论文 。该研究发现， 在 KRAS突变驱动的 原发 非小细胞肺癌中，巨噬细胞内的STING-CD38 轴通过 耗竭肿瘤微环境内的NAD，促进 调节性 T 细胞（Treg）的存活，塑造免疫抑制状态 并最终 促进肿瘤进展 ， 为STING激动剂在临床中疗效受限提供了一种机制层面的解释 。

基于 Kras LSL-G12D Lkb1 fl/fl 和 Kras LSL-G12D T p 53 fl/fl 原位非小细胞肺癌 小鼠模型 ，研究人员首先意外发现，全身性敲除S TING 可显著抑制肿瘤进展并延长小鼠生存期。进一步研究系统解析了 STING的细胞类型特异性功能，结果表明，在髓系细胞而非肿瘤细胞、T细胞或中性粒细胞中敲除STING，显著缓解肿瘤进展。质谱流式分析显示，STING 缺失显著抑制Siglec-F low 巨噬细胞的积累，但并不影响Siglec-F high 巨噬细胞、树突状细胞及单核细胞的产生，提示Siglec-F low 巨噬细胞在非小细胞肺癌进展中具有关键调控作用。

转录组测序与质谱流式分析进一步揭示， STING 信号驱动 N AD 水解酶 CD38在Siglec-F low 巨噬细胞中高表达；髓系细胞特异性敲除CD38同样显著抑制KRAS驱动的非小细胞肺癌进展。机制研究表明，肿瘤微环境中富集的cGAMP可通过LRRC8通道进入巨噬细胞，从而激活 STING信号。与经典的STING-IRF3-I型干扰素通路不同，巨噬细胞内的STING激活更倾向于启动NF-  B信号轴，显著上调CD38表达。

随后，质谱与单细胞测序分析显示，在髓系 STING 敲除 的肿瘤微环境中，NAD含量显著升高，调节性T细胞（Treg）数量明显减少，并伴随细胞凋亡相关通路的激活。进一步研究发现，NAD可通过ART2-P2RX7轴介导Treg凋亡，从而解除其对CD8⁺效应T细胞抗肿瘤功能的抑制。Transwell共培养实验表明，Siglec-F low 巨噬细胞通过STING-CD38介导的NAD耗竭，而非依赖直接细胞接触，抑制Treg凋亡，揭示肿瘤微环境中巨噬细胞通过代谢重塑维持免疫 抑制状态的关键机制。

最后，研究团队进一步证明，利用小分子抑制 CD38可显著恢复肿瘤微环境中的NAD水平，诱导Treg凋亡并增强CD8⁺ T细胞活性。值得注意的是，CD38 抑制剂 联合低剂量CTLA-4单抗治疗，在有效抑制肿瘤生长、延长小鼠生存的同时，并未引发高剂量 CTLA-4单抗引起的 系统性炎症反应，为免疫治疗安全性与有效性的协同优化提供了新的策略。

综上，本研究首次系统揭示了cGAMP-STING-NF-κB-CD38轴在巨噬细胞中驱动Treg细胞存活与免疫抑制、促进KRAS驱动的非小细胞肺癌进展的关键作用，提出CD38是一个此前未被充分认识的“巨噬细胞免疫检查点”。该发现不仅为 STING 激动剂临床疗效受限提供了新的机制解释，也为代谢调控与免疫治疗联合干预提供了重要理论基础。

武汉大学中南医院医学研究院/生命科学学院钟波教授 和 武汉大学人民医院林丹丹教授为本研究的通讯作者，武汉大学 人民医院副研究员张志东博士 为该论文的第一作者，本研究得到了 武汉大学人民医院陈朝威 、 医学研究院张军杰 教授 以及西湖大学 季红斌教授的帮助与支持。

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00768-3

制版人： 十一

参考文献

1. Zhong, B., Yang, Y., Li, S., Wang, Y.Y., Li, Y., Diao, F., Lei, C., He, X., Zhang, L., Tien, P., and Shu, H.B. (2008). The adaptor protein MITA links virus-sensing receptors to IRF3 transcription factor activation.Immunity29, 538-550.

2. Ishikawa, H., and Barber, G.N. (2008). STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling.Nature455, 674-678.

3. Hines, J.B., Kacew, A.J., and Sweis, R.F. (2023). The Development of STING Agonists and Emerging Results as a Cancer Immunotherapy.Curr Oncol Rep25, 189-199.

4. Meric-Bernstam, F., Sweis, R.F., Kasper, S., Hamid, O., Bhatia, S., Dummer, R., Stradella, A., Long, G.V., Spreafico, A., Shimizu, T., et al. (2023). Combination of the STING Agonist MIW815 (ADU-S100) and PD-1 Inhibitor Spartalizumab in Advanced/Metastatic Solid Tumors or Lymphomas: An Open-Label, Multicenter, Phase Ib Study.Clin Cancer Res29, 1183 110-121.

5. Hines, J.B., Kacew, A.J., and Sweis, R.F. (2023). The Development of STING Agonists and Emerging Results as a Cancer Immunotherapy.Curr Oncol Rep25, 189-199.

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