J Extracell Vesicles丨项鹏/汪建成团队发现肌成纤维细胞外囊泡驱动肺纤维化级联放大反应的新机制

特发性肺纤维化（ IPF ）是 一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病 ，其特征为肌成纤维细胞异常活化以及细胞外基质过度沉积， 确诊后 平均生存期不足 3 年 ， 缺乏有效治疗手段 。现有研究 发现 IPF 患者 和动物模型 的支气管肺泡灌洗液中 存在大量 细胞外囊泡（ Extracellular vesicles ， EV ） ， 并 在 肺纤维化的发生发展中发挥 了 重要 作用。 然而 ， 驱动 EV 合成 和分泌增加的分子机制 尚 未阐明 。

近日，中山大学 项鹏、汪建成 团队 于 Journal of Extracellular Vesicles 在线发表了题为Myofibroblast-derived extracellular vesicles drive profibrotic cascade amplification in pulmonary fibrosis viatheNestin-Rab7 axis的最新研究 ，揭示了细胞骨架蛋白Nestin的新功能——通过Rab7-GTP酶介导抑制多囊泡内体（ MVB ）降解，从而促进肌成纤维细胞胞外囊泡分泌和肺纤维化级联放大反应。该研究为干预肺纤维化及相关慢性肺脏疾病提供了全新靶点。

Nestin 作为经典的 VI 型中间丝蛋白，长期以来被视为干 / 祖细胞的标志物。近年来，项鹏团队在该领域进行了系统性探索，前期发现 Nestin 在细胞抗氧化应激、 细胞器 稳态、囊泡运输中均扮演关键角色 （ Nat Commun . 2018 ， 2019 ； J Hepatol. 2021 ； Eur Respir J. 2022 ； Adv Sci . 2025 ） ， 并观察到 肺 纤维化中 肌成纤维细胞 EV 水 平与 Nestin 表达呈正相关。 然而， Nestin 如何影响 肌成纤维细胞 EV 分泌 过程尚未阐明。该研究首次发现， 肌成纤维细胞来源的 EV 可以 进一步放大促 肺 纤维化 级联 反应 。 敲低 Nestin 不仅抑制 EV 的释放，还削弱了其促进 TGF-β 诱导的肌成纤维细胞 激活 的能力 。 Nestin 通过招募 TBC1D15 导致 Rab7 失活，从而 抑制 多泡体 （ M ultivesicular body ， MVB） 降解，促进 EV 的分泌。 进一步 使用 Rab7 激动剂 ML-098 可以显著减轻小鼠肺纤维化程度 。

示意图： Nestin 通过 抑制肺肌成纤维细胞 MVB 的 降解 ，促进 EV 分泌 ， 驱动促 纤维化级联 放大 反应

综上所述， 我们的研究结果 首次 揭示了 Nestin 通过 抑制肌成纤维细胞中 MVB 经 Rab7 的降解过程 上调 EV 分泌 水平， 阐明 Nestin- Rab 7 信号 轴 在 EV 促进肌 成纤维细胞级联活化 和 肺 纤维化 进程 中 的 关键 角色 ， 为阐明 IP F 的发病机制、发现 IPF 治疗的新靶点提供理论依据。

中山大学中山医学院项鹏教授、中山大学附属第七医院汪建成研究员为共同通讯作者。团队成员 赖晓帆 、 肖勇 、 林莹莹 、 姚森誉、王滨 为文章的共同第一作者。

DOI:http://dx.doi.org/10.1002/jev2.70223

制版人：十一

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