《自然》子刊：加州大学团队新研究发现毒瘾和甜瘾竟被同一个脑回路控制

“渴求的孵育”是指戒断后，随着时间推移，由环境线索引发的对毒品（如可卡因）的渴求反而越来越强。研究发现，这种增强的渴求至少部分是因为大脑前边缘皮层（PL）中谷氨酸释放增多所致。

2026年1月8日，加州大学Karen K. Szumlinski在Neuropsychopharmacology发表：Inactivation of NMDAR and CaMKII signaling within the prelimbic cortex blocks incubated cocaine-and sucrose-craving（），揭示了抑制前边缘皮层中的NMDAR和CaMKII信号可阻断孵育后的可卡因和蔗糖渴求。

研究发现，戒断后对可卡因或蔗糖的“渴求”会随时间增强（即“渴求孵育”），其背后有一个共同的关键机制：PL。作者证实，在戒断后期（而非早期），PL中CaMKII活性升高且阻断NMDA受体或CaMKII（通过局部注射D-AP5或myr-AIP）能有效抑制这种增强的渴求；两种药物联用效果更强。有趣的是，可卡因和蔗糖引发的分子变化并不完全相同：可卡因主要激活CaMKII但不改变NMDAR数量，而蔗糖的影响则因性别和脑区亚结构而异。这项工作首次表明，NMDAR-CaMKII通路是驱动多种强化物（毒品或食物），为开发广谱抗渴求疗法提供了新靶点。

图一 PL中CaMKII激活驱动渴求孵育，呈性别与脑区特异性

研究发现，可卡因戒断后前额叶皮层中与“渴求孵育”相关的分子变化具有明显的性别和亚区特异性。

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结果：

在PL，无论雄性还是雌性大鼠，只要曾接触可卡因，在戒断第30天均表现出活化的CaMKII（p-Thr286-CaMKII）水平升高，与增强的线索诱发渴求行为一致；而NMDA受体亚基（GluN1、GluN2A、GluN2B）的总蛋白表达基本无显著变化，仅雌性大鼠的GluN2B在戒断30天时略有下降（与可卡因无关）。此外，雄性大鼠PL的总CaMKII在戒断30天时整体降低，而雌性接触可卡因后总CaMKII反而更高。相比之下，在下边缘皮层（IL），变化模式截然不同：雄性大鼠接触可卡因后总CaMKII升高，但活化形式未增加；雌性IL中GluN2A受戒断时间影响（与药物无关），但CaMKII相关指标无变化。总体而言，只有PL中的CaMKII激活与孵育后渴求稳定关联，且该机制在两性中保守存在，而上游调控则受性别和脑区精细调节，提示抗渴求干预需兼顾这些差异。

图二 PL中NMDAR-CaMKII通路短暂驱动渴求孵育

研究发现，在戒断第30天左右向大鼠PL注射NMDA受体拮抗剂D-AP5或CaMKII抑制剂myr-AIP均可短暂但显著地阻断可卡因和蔗糖的“渴求孵育”效应即戒断后由线索诱发的增强性寻求行为。

结果：

这种抑制作用仅在给药当天有效，次日渴求水平即恢复，说明效果是急性、可逆的，而非永久消除记忆。两种药物单独使用均有效，而联合使用效果更强：只有联合预处理组在次日测试中仍不表现出孵育性渴求，提示协同干预可能延长保护作用。此外，这些处理不影响无效杠杆按压（即非特异性活动），表明其作用特异性针对渴求相关行为，而非一般运动或动机改变。值得注意的是，在重复测试条件下，对照组的蔗糖渴求无法持续到第二天，而药物处理组在次日反而出现无效反应升高，可能反映短暂的行为泛化，但整体证据支持：PL中的NMDAR-CaMKII通路是驱动多种强化物（毒品或食物）渴求孵育的共同、关键机制且靶向该通路可实现快速、可逆的抗渴求干预。

图三 PL抑制NMDAR-CaMKII仅在渴求孵育后起效

这些药物在刚戒断时（第1天）反而让大鼠更“冲动”，无论是按与奖励相关的主动杠杆，还是无关的无效杠杆，按压次数都增加。但到了戒断后期（孵育后），同样的药物却能有效抑制渴求反应。

结果：

D-AP5 和myr-AIP对行为的影响取决于大脑所处的状态，它们只在“渴求已孵育增强”的情况下起抑制作用，而在早期戒断阶段可能干扰正常调控，反而促进行为激活。

图四 蔗糖渴求孵育的性别与脑区特异性机制

与可卡因不同，蔗糖渴求的孵育过程在前额叶皮层中展现出显著的性别差异和脑区特异性。在PL，雌性大鼠整体NMDAR亚基（GluN1、GluN2B）及CaMKII表达水平低于雄性；孵育后，两性均出现GluN1上调，但雌性GluN2A下调、雄性GluN2B下调且仅雌性表现出活化型CaMKII（p-Thr286-CaMKII）降低。在IL，雌性GluN1表达高于雄性，而GluN2A/B无组间差异；总CaMKII水平不变，但p-Thr286-CaMKII呈现明显的性别-戒断交互效应，仅雄性大鼠在戒断后期该活化形式显著升高，雌性则无时间依赖性变化。这些结果表明，蔗糖渴求的分子机制不仅区别于可卡因，还高度依赖性别，提示针对不同强化物及相关行为的干预策略需考虑性别和脑区的精细调控差异。

综上，PL中的NMDAR和CaMKII是驱动可卡因与蔗糖渴求孵育的共同关键通路，其中CaMKII激活在可卡因渴求中具有性别非依赖性，而蔗糖渴求则呈现性别与脑区特异的分子调控，凸显同一脑区对不同强化物的差异化编码机制。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02310-0

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