Nat Metab | 黄哲/蒋卫民/臧淑妃/顾萍团队合作揭示代谢功能障碍相关脂肪性肝炎性别差异的分子机制

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）作为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展形式，已成为全球公共卫生的重要挑战，然而其临床治疗手段极为有限。值得注意的是，MASLD/MASH表现出明显的性别差异，绝经期前女性的发病率低于男性及绝经后女性，提示雌激素信号在肝脏中的重要保护作用。然而，肝脏雌激素信号的具体调控机制有待阐明。

2026年1月5日，上海交通大学黄哲团队与 南京中医药大学蒋卫民团队、复旦大学臧淑妃团队、南京大学顾萍团队合作，在NatureMetabolism发表题为Hepatic GPR110 contributes to sex disparity in the development of MASH through oestrogen receptorα-dependent signalling的研究论文。该研究系统揭示了肝脏中G蛋白偶联受体GPR110通过调控肝脏雌激素受体α（ERα），在MASH发生发展中发挥性别特异性作用，为深入理解MASH性别差异提供了新视角，并为开发女性特异性MASH精准治疗策略提供潜在靶点。

研究人员首先通过 对小鼠和人类数据集的生物信息学筛查，一致发现 Gpr110 在MASH肝脏中表达下调，提示其与疾病发生发展密切相关。研究人员进一步在多种MASH小鼠模型中进行了功能研究。然而，在雄性小鼠中，改变 Gpr110 表达并未引起明显表型变化；而在雌性小鼠中，肝脏过表达 Gpr110 会加剧MASH，而肝细胞特异性敲除 Gpr110 则有效缓解MASH，表明GPR110是一个显著的雌性特异性致病因子。

为了确认这一发现的临床意义，研究人员分析了人群遗传数据。结果发现，在女性中， GPR110 SNP rs937057 T >C 与更高的MASLD患病风险相关，印证了动物实验中的发现。

为了阐明机制，该团队对雌鼠进行了卵巢切除术和肝脏ER α 敲低实验，发现肝脏GPR110的作用依赖于完整的ER α 信号通路。这就像一把锁（GPR110）必须匹配特定的钥匙（雌激素信号通路）才能打开疾病之门，而这把“钥匙”在女性体内更为活跃。分子机制上，该团队进一步阐明GPR110通过偶联Gαs蛋白激活蛋白激酶A（PKA），进而诱导转录因子NFAT2磷酸化，抑制其核转位与转录活性，最终下调肝细胞中ERα表达。

最后，研究人员利用GalNA c 偶联的siRNA靶向肝细胞沉默 Gpr110 表达，成功改善雌性MASH小鼠的肝脏病理表型，显示其具有显著的干预潜力。

综上所述，这项研究首次揭示了GPR110为调控MASH性别差异的一个关键上游分子。这不仅揭示了GPR110-ERα信号轴在MASH性别二态性中的关键作用，更重要的是，为未来开发针对女性患者的性别特异性MASH疗法提供了新的精准靶点。

上海交通大学生命科学技术学院黄哲长聘教轨副教授为主要通讯作者，南京中医药大学附属江苏省中医院蒋卫民教授、复旦大学附属上海市第五人民医院臧淑妃主任医师和中国人民解放军东部战区总医院（南京大学医学院附属金陵医院）顾萍主任医师为该论文的共同通讯作者。上海交通大学生命科学技术学院博士研究生杨芳和南京大学医学院博士研究生王魏为该论文的共同第一作者。上海交通大学庆睿长聘教轨副教授、中山大学公共卫生学院（深圳）蒋国治副教授等为该课题做出重要贡献。

全文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01436-1

制版人： 十一

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