Genome Med丨构建混合表型急性白血病新型分子分型体系

混合表型急性白血病（Mixed-phenotype acute leukemia，MPAL）是一类罕见且高度异质的疾病，其恶性细胞同时表达髓系和淋系特征，谱系分化复杂。尽管近年来治疗不断进步，MPAL的总体预后仍未明显改善【1-3】。由于缺乏公认的标准化治疗路径，目前尚无统一的最佳诱导策略，临床多采用急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）方案、急性淋系白血病（Acute lymphoid leukemia, ALL） 方案或联合方案【4, 5】。然而，现有分型体系尚不能区分哪些患者更适合AML样治疗、哪些更适合ALL样治疗。目前常用的双表型和双克隆分型已被证明生存无差异、无法指导治疗，因此，亟需可直接指导治疗决策的分子分型体系。

近日，南京医科大学洪鸣、李科宁、钱思轩、汪强虎团队在Genome Medicine杂志上发表了题为Single-cell transcriptome analysis defines novel molecular subtypes and reveals therapeutic implications of T/myeloid mixed-phenotype acute leukemia的文章。该研究基于单细胞转录组系统刻画了T细胞/髓系细胞混合表型急性白血病（T/myeloid mixed-phenotype acute leukemia, T/My MPAL）的分子异质性，揭示出三类T/My MPAL恶性细胞亚群：AML-like、T-ALL-like，以及以HOPX高表达为特征的特殊（Unique）亚群。其中，Unique亚群与不良预后相关，并提示维奈托克（Venetoclax）对该亚群具有潜在治疗价值。

首先，研究从“白血病细胞内在异质性”出发，采用单细胞转录组对T/My MPAL、AML、T-ALL及正常骨髓建立参照图谱。通过整合本中心样本与多队列公开数据（近28万个单细胞），发现T/My MPAL恶性细胞的分化阻滞阶段不同于AML和T-ALL，主要停滞于多能祖细胞（MPP）阶段，为后续分子分型与标志物筛选提供了重要依据。

随后，研究者评估了现行临床分型（双表型型和双克隆型）在分子水平上的区分效果。结果显示，双表型和双克隆MPAL恶性细胞整体转录组水平无差异。这提示仅依赖有限标志物的传统流式分类方式可能难以表征MPAL的异质性。因此，研究者将T/My MPAL恶性细胞与AML、T-ALL恶性细胞进行比较，首次识别出三类恶性细胞亚群：AML-like、T-ALL-like，Unique亚群。其中，AML-like的MPAL亚群与AML在转录组特征上高度一致，提示可采用AML治疗方案；T-ALL-like的MPAL亚群更接近T-ALL；而Unique亚群转录模式区别于AML和T-ALL，呈现出更高的干性与静息特征。团队进一步筛选出S100A9、CD7和HOPX分别作为这三类恶性细胞亚群的IHC标志物，使这一分型体系能够直接应用于病理诊断。

最后，多项临床队列中验证了Unique亚群的富集与更差预后及更高复发风险相关，并提示其可能对常规AML/ALL诱导方案反应不足。因此，研究者开展了亚群特征基因与白血病细胞系对不同药物响应的IC50值之间的相关性分析，结果显示T-ALL-like亚群对奈拉滨更为敏感，AML-like 亚群对阿扎胞苷更为敏感。值得注意的是，Unique亚群对Venetoclax显示出显著敏感性。进一步地，团队对MPAL患者在接受Venetoclax治疗前后的骨髓组织进行免疫组化分析，结果表明该药物对HOPX阳性的Unique亚群细胞具有显著杀伤作用。

基于上述发现，本研究提出一种创新的T/My MPAL的分层诊疗思路，实现了从单细胞分型、IHC转化验证到潜在治疗策略选择的贯通，为T/My MPAL这一罕见白血病的精准诊疗提供了新的途径。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01585-8

制版人：十一

参考文献

1.Alexander, T.B., et al., The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia.Nature, 2018. 562(7727): p. 373-379.

2.Matutes, E., et al., Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification.Blood, 2011. 117(11): p. 3163-71.

3.Rubnitz, J.E., et al., Acute mixed lineage leukemia in children: the experience of St Jude Children's Research Hospital.Blood, 2009. 113(21): p. 5083-9.

4.Wolach, O. and R.M. Stone, How I treat mixed-phenotype acute leukemia.Blood, 2015. 125(16): p. 2477-85.

5.Mejstrikova, E., et al., Prognosis of children with mixed phenotype acute leukemia treated on the basis of consistent immunophenotypic criteria.Haematologica, 2010. 95(6): p. 928-35.

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