Cell Metab | 赵健元/金莉萍/李明清/李博合作团队揭示了蜕膜TMAO代谢失调致反复自发流产的分子机制

反复自发流产（RSA）作为妇产科临床常见的不良妊娠结局，发生率约为2%，严重影响适龄女性生殖健康及家庭福祉。RSA病因复杂且异质性显著，导致临床治疗手段存在明显局限性。目前，仍有近50%的RSA患者病因不明，这一现状使得临床治疗效果长期难以获得实质性提升，成为妇产科领域的研究难点与痛点。因此，深入探究反复自发流产的潜在发病机制，构建精准诊疗的科学理论体系，具有重要的临床价值与现实意义。

成功的妊娠离不开健康的胚胎与适宜的子宫内膜条件。子宫内膜蜕膜化是妊娠启动前的关键生理重塑，由孕激素、雌激素及cAMP通路驱动，使内膜基质细胞分化为成熟蜕膜细胞，伴随催乳素（PRL）、胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）等标志物表达，为胚胎着床提供营养与免疫耐受微环境。子宫内膜蜕膜化异常是导致胚胎着床失败及早期妊娠丢失的关键环节。已有研究提示蜕膜化进程中的代谢紊乱是子宫容受性丧失及早期胚胎流产的核心诱因之一。然而，早期妊娠过程中激素信号对代谢物水平的调控机制及与下游蜕膜化及流产相关表型的联系仍不清楚。

2026年1月8日，上海交通大学医学院附属新华医院赵健元研究员与复旦大学附属妇产科医院金莉萍教授，上海国际和平妇幼保健院李明清教授，新华医院李博教授 合作，在Cell Metabolism杂志上发表了题为Endometrial Stromal Cell-Derived TMAO Sustains Decidualization to Prevent Recurrent Spontaneous Abortion的研究成果，揭示了子宫原位合成的胆碱-氧化三甲胺TMAO参与调控蜕膜化过程以防流产的机制。

本研究通过临床样本代谢组分析发现，与正常人流患者相比，RSA患者蜕膜组织中胆碱-氧化三甲胺（TMAO）代谢通路呈显著下调趋势，而绒毛组织及外周血中该代谢通路无明显统计学差异。为明确该通路与RSA的因果关联及调控作用，研究者进一步开展体外细胞实验与体内动物模型验证，结果显示：饲喂胆碱缺乏饲料或药理抑制TMAO合成酶FMO家族均能显著诱导孕鼠出现胚胎吸收率升高、胚胎重量下降等不良妊娠表型；而外源性回补TMAO可有效促进子宫内膜基质细胞蜕膜化进程，且能显著挽救上述流产表型，提示TMAO在维持正常妊娠中发挥关键作用。生理情况下，子宫内膜蜕膜化过程中，cAMP信号可激活关键转录因子CREB1诱导子宫内膜基质细胞大量表达FMO3蛋白，进而促进子宫局部TMAO的原位合成。病理情况下，RSA患者蜕膜组织中存在cAMP-CREB1信号通路抑制，且伴随FMO3表达水平显著降低；子宫内膜特异性敲除FMO3的小鼠，其蜕膜组织中TMAO合成受抑制，且出现胚胎流产表型这 证实 该调控轴异常导致的TMAO合成不足是RSA发生的重要诱因。机制方面，TMAO可通过直接结合14-3-3η蛋白，抑制FOXO1磷酸化水平并促进其入核，进而诱导PRL、IGFBP1等蜕膜化关键标志物的表达，最终实现对子宫内膜蜕膜化的调控。最后，研究者分离RSA患者子宫内膜基质细胞进行体外诱导蜕膜化实验，发现回补TMAO可以挽救15% RSA病人的蜕膜化进程，提示补充TMAO有望成为针对部分RSA患者的潜在临床治疗策略。

该研究阐明了TMAO调控蜕膜化过程的分子机制，揭示了蜕膜TMAO代谢紊乱是RSA的重要诱因之一，针对蜕膜TMAO合成不足的RSA病人提供可能的靶向干预新策略。

上海交通大学医学院附属新华医院赵健元研究员，复旦大学附属妇产科医院金莉萍教授，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院李明清教授，上海交通大学医学院附属新华医院李博研究员为本文的通讯作者，上海交通大学医学院博士生陈玉玲和复旦大学附属妇产科医院唐林晨博士为本文的第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.014

制版人： 十一

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