上海
KRAS基因突变是肺癌中最常见的驱动突变之一，以
KRAS
G12C突变较为常见。当前，
KRAS
G12C抑制剂单药治疗已成为
KRAS
G12C突变的NSCLC常用治疗方式。含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，异常表达的SHP2参与了包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤的发生、发展和耐药。此前研究发现，同时阻断KRAS和SHP2或可产生协同抗肿瘤效应
近期，《柳叶刀-呼吸医学》（
The Lancet Respiratory Medicine）发表一项研究表明，KRASG12C抑制剂戈来雷塞（glecirasib）与SHP2抑制剂sitneprotafib联合疗法，在晚期KRASG12C突变的NSCLC患者中显示出具有前景的治疗效果，特别是未经治疗的NSCLC患者，其客观缓解率（ORR）达71%，疾病控制率（DCR）为93%，中位无进展生存期（PFS）为12.2个月，安全性可控。该研究通信作者为中国医学科学院肿瘤医院王洁教授
截图来源：
The Lancet Respiratory Medicine
这是一项在中国26家医院开展的开放标签、多中心、单臂、1/2a期临床研究。研究纳入
KRAS
G12C突变晚期实体瘤成人患者194例（截至2024年8月20日），其中171例（88%）为NSCLC患者。所有患者东部肿瘤协作组评分（ECOG）为0~1分且有可测量病灶。
研究分为两个阶段：剂量探索阶段（1期，50例NSCLC患者）旨在探索不同剂量给药方案，包括口服戈来雷塞400 mg或800 mg（每日一次）联合口服sitneprotafib 2 mg或3 mg（连续或间歇给药方案）；剂量扩展阶段（2a期，121例NSCLC患者）,研究人员根据肿瘤类型和治疗史将患者分为3个队列：
队列1：既往未接受过
KRAS
G12C
抑制剂治疗的NSCLC患者（涵盖初治患者和接受过其他抗癌治疗的患者），接受戈来雷塞800 mg（每日一次）联合sitneprotafib 2 mg（每日一次），用1周、停2周；队列2：既往接受过
KRAS
G12C
抑制剂治疗的NSCLC患者，接受戈来雷塞800 mg（每日一次）联合sitneprotafib 2 mg（每日一次），用1周、停1周；队列3：既往未接受过
KRAS
G12C
抑制剂治疗的其他类型实体瘤患者，接受戈来雷塞800 mg（每日一次）联合sitneprotafib 2 mg（每日一次），用1周、停1周。
本次研究主要报告该联合疗法对
KRAS
G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。截至2024年8月20日，171例NSCLC患者中位随访时间为14.5个月。
安全性方面，在171例NSCLC患者中，98%（167/171）报告了至少一种治疗相关不良事件，其中46%为3~4级事件。常见的不良事件（发生率≥20%）包括贫血、高甘油三酯血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高等。严重不良事件发生率为37%（63/171），但仅2%（3/171）的患者因不良事件停用戈来雷塞，11%（19/171）停用sitneprotafib。
疗效方面，相较于既往接受过治疗的患者，联合疗法在未治疗NSCLC患者中表现更为突出。102例未接受治疗的NSCLC患者中位随访时间为14.4个月，ORR达71%，DCR为93%，中位PFS为12.2个月，中位缓解时间为1.4个月。在39例既往接受过系统治疗（但未用KRAS抑制剂）的患者ORR为49%，中位PFS为10.8个月，中位缓解时间为1.3个月。而在30例接受KRAS抑制剂治疗的患者ORR仅10%，中位PFS为2.5个月，中位缓解时间为1.4个月。
文章指出，这项1/2a期临床研究的结果为进一步开展随机对照3期研究（NCT06416410）提供了证据支持，该3期研究将对比这一无化疗方案与当前标准疗法在初治NSCLC患者中的疗效。
参考资料
[1]Zhong, JiaZhong, Jia et al.Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial. The Lancet Respiratory Medicine, Published November 28, 2025. DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00258-9
撰文 | 医学新视点
编辑 | 阿拉斯加宝
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