人工智能设计的化合物在延长寿命方面展现出希望

多年来，药理学的主流理念一直是精准：识别一个靶点，设计分子与之结合，并不断调整这种相互作用，直到其表现可预测。这一模型取得了许多成功，尤其是在肿瘤学和传染病领域，但在面对复杂交织的衰老生物学时，其有效性可能已经到头了。现在，一项发表在《衰老细胞》的研究表明，针对多重衰老过程可能更为有效——而且人工智能已经准备好提供帮助。

衰老可能是系统性的——药物发现可能正在迎头赶上

这项研究是新加坡的Gero公司与加利福尼亚的斯克里普斯研究所合作进行的，结合了计算建模和体内测试，使用秀丽隐杆线虫来识别和验证作用于多个生物通路的化合物。研究的核心是多药理学——故意设计与多个分子靶点同时相互作用的化合物。曾被认为过于复杂和风险太大而不值得追求的这一方法，现在可能因现代人工智能方法能够识别庞大药理数据中的模式而变得可行。

“这不仅是一个渐进的步骤，而是一个真正的变革，”斯克里普斯的迈克尔·佩特拉斯克博士说，他与Gero的彼得·费迪切夫共同领导了这项研究。“这表明，人工智能可以帮助研究人员解决比他们单独工作时更复杂的生物学问题。”

图神经网络与GPCRs

研究团队使用图神经网络（GNNs），采用名为Chemprop的模型，预测与特定G蛋白偶联受体（GPCRs）簇结合的化合物。由于对脱靶效应的担忧，这些受体在药物开发中通常受到谨慎对待，但它们代表了细胞外信号与细胞内反应之间的关键接口——而且，事实证明，这是衰老干预的一个有效切入点。

利用ChEMBL数据库和ZINC20化合物库中的结合数据，人工智能预测了数百个候选化合物。随后选择了22种新化合物并在C elegans中进行了测试；其中16种显著延长了寿命。12种化合物的寿命增加超过40%，而一种化合物——ZINC000019802386——的寿命延长了惊人的74%，使其成为DrugAge数据库中表现最佳的抗衰老药物之一。

分析表明，最有效的化合物同时与三个GPCR簇结合：drd2（多巴胺受体）、hrh1（组胺受体）和htr6（血清素受体）。这些发现得到了后续实验的支持，受体敲除实验确认了长寿效应依赖于多个GPCR靶点的存在。

对复杂性的战略性拥抱

“传统药物发现过于关注精确性，旨在以激光般的专注调节单一通路，”Fedichev说。“但衰老并不是这样运作的。它是系统性的，交织在一起，无法用单一维度的解决方案来应对。这正是我们的方法所拥抱的。”

虽然多靶点药物之前已经显示出有效性，但这项研究代表了首次故意使用人工智能从头开始设计用于衰老的多药理化合物，并成功在体内验证。历史上，表现出多药理效应的药物往往是偶然发现的——它们的副作用被容忍，或者偶尔是幸运的。在这里，这种效应是目标而非风险。

Longevity.Technology：这项有价值的研究标志着长寿药物发现的决定性转变——从追求精准到拥抱生物复杂性。通过利用人工智能设计同时作用于多个GPCR受体靶点的化合物，研究团队不仅实现了70%的寿命延长命中率，还取得了迄今为止在C elegans中观察到的一些最大的效应值。这些结果不仅是逐步的进展——它们表明，当有意和计算性地设计时，多药理学可能是解锁衰老系统性本质的关键。在摆脱单一靶点“神奇子弹”的旧范式时，这项工作为反映生物衰老中多因素衰退的疗法开辟了一条道路。

这个方法更吸引人的地方是它的可扩展性。通过整合深度药理数据集、图神经网络和大型化合物库，研究人员建立了一个可推广的管道——一个能够比试错方法更高效地探索化学空间的管道。该模型不仅预测命中；它还预测作用网络，并以现在可以在体内验证的信心进行预测。这不仅是加速药物发现的一步，更是转变药物发现的步骤。如果衰老是韧性的系统性失调，那么基于人工智能的多药理学可能是我们一直在等待的系统医学。——我们和Peter Fedichev聊了聊，了解更多。

有意的多药理学——以及超越蠕虫的道路

“传统药物发现过于关注精确性，旨在以激光般的专注调节单一通路，”Fedichev说。“但衰老并不是这样运作的。它是系统性的，交织在一起，无法用单一维度的解决方案来应对。这正是我们的方法所拥抱的。”

尽管线虫数据令人瞩目，但费迪切夫对未来的前景保持清醒。“这项工作作为技术演示，”他说。“我们首次展示了具有多药理活性的化合物可以对寿命产生显著影响，至少在像C elegans这样的简单生物中。”

研究中识别出的化合物包括几种神经安定剂——这些药物对精神科医生来说更为熟悉，而不是老年医学研究者。“显然，这种背景并不直接适用于线虫，”费迪切夫指出，“但它突显了衰老的药理学领域仍然是多么未被探索。”重要的是，这些化合物尚未在哺乳动物中进行体内测试——这是一个重要的转化缺口。“哺乳动物有心脏，而线虫没有，”他说。“因此，如果在更高生物中确认了延长寿命的效果，这些化合物需要进行显著优化，以解决心脏毒性等问题。”

从机制到医学

当被问及他们的人工智能模型是否考虑了吸收和毒性等药物代谢动力学（ADMET）特性时，费迪切夫澄清道，尽管ADMET特性并未直接构建到机器学习算法中，但进行了下游过滤。“我们识别了可以对这些动物的寿命产生多药理效应的可用分子，”他说。“然后我们基于已知的药物特性——包括毒性和生物利用度——进行了过滤，以确保所提议的化合物能够有效渗透到线虫中并在体内发挥作用。”

对于未来的迭代，将这些约束更直接地融入人工智能模型可能会变得更加重要——特别是在推进早期发现之外。

复杂性的案例

该研究的多药理学理由提出了一个更大的问题：单靶点的延寿药物时代是不是快要结束了？“从某种角度来看，任何生物系统本身都是相互关联的，”费迪切夫说。“即使是针对单一分子，通常也会导致对许多转录本、蛋白质和代谢物的下游影响。”

然而，他认为他们的研究结果表明的不仅仅是相互联系。“大多数生物系统已经进化出一种稳健性，”他说。“这种复杂性限制了单一靶点单一疾病策略的有效性。衰老，像许多慢性疾病一样，并没有单一的根本原因——因此不容易通过简单的干预来逆转。”

尽管如此，他并不完全否定更传统的方法。“单靶点药物有实际的优势——它们更容易开发、理解和监管。但如果我们想在治疗衰老方面取得真正的进展，就需要接受系统层面的多靶点药物方法。我相信这不仅是一个很有前景的方向——而且是医学的未来。”

调节网络

最后，研究表明，不仅是哪些受体被靶向重要，如何靶向也同样重要。在受体敲除实验中观察到的齐拉西酮和佐替普对寿命延长的不同效果暗示了配体偏倚——即不同化合物与同一受体结合可以引发不同的下游反应的观点。

费迪切夫将此视为未来改进的肥沃领域。“许多成功的药物本质上是多靶点药物，”他说。“这也是小分子在生物制剂和基因疗法时代仍然蓬勃发展的原因之一。”

他指出最近在人工智能方面的进展——例如AlphaFold和改进的分子建模工具——是下一代药物开发的推动力。“我们正进入一个多靶点药物不仅能被描述，还能高精度预测的时代，”他说。“这为设计能够在关键通路内靶向多个目标的小分子药物打开了大门——作用于网络，而不仅仅是针对单个节点。”

通过这样做，这些化合物不仅可能更有效，而且可能更具韧性。“即使面对突变或可变的疾病机制，”他补充道，“它们也能产生更强的反应。这对于衰老尤其重要——因为衰老是一个难以用简单答案解释的现象。”

虽然这项研究仅限于C elegans，而在更复杂生物体中的转化相关性和毒性仍然存在许多问题，但这些方法指向了一种新的发现框架。这种框架不惧怕复杂性——并且可能最终能够理解它。