Nat Commun丨叶海峰团队推出微型可控CRISPRa平台HEAL，实现体内强力可控基因激活

CRISPR/Cas 系统因其高度的易用性与多功能性，已成为基因组工程领域的革命性工具。催化失活型 Cas 变体（ dCas ）进一步拓宽了该系统在基础遗传学和转化医学中的应用潜力，同时避免了 DNA 断裂所引发的基因组不稳定性风险。其中，基于 CRISPR-dCas 的转录激活系统（ CRISPRa ） 正 被广泛应用于疾病模型的构建和潜在的基因治疗策略开发中，是推动分子生物学和精准医学发展的重要工具。

然而，当前主流的 CRISPRa 系统多基于 dCas9 或 dCas12a ，编码序列较长（约 4-5.5 kb ），限制了其在腺相关病毒 （ AAV ）等体内递送载体中的应用，也难以满足复杂组织环境中对基因进行精准、可控调节的需求。虽有研究探索基于微型 Cas12f 的 CRISPRa 系统，但其激活效率与调控能力仍有 较大 局限，尚处于早期开发阶段。

针对这一 挑战 ， 2026 年 1 月 8 日，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、医学合成生物学研究中 心的叶海峰团队在 Nature Communications 上发表题目为

A compact and inducible dCas12f-based CRISPRa platform for programmable

in vivo

gene activation

图 1 HEAL 系统的设计及其治疗应用

HEAL 系统的设计灵感源自 微型 基因编辑 工具 Cas12f-ge4.1 ，该系统 基于 超紧凑的 Un1Cas12f1 蛋白 ，适用于 AAV 介导的体内应用 。

在此基础上，团队研究人员首先对 sgRNA 骨架进行了结构优化，嵌入 噬菌体来源的 MS2 茎环结构， 以 高效招募与 RNA 结合蛋白 （ MCP ）融合 的 转录激活因子 （ p65-HSF1 ） 。随后， 通过 对 dCas12f 蛋白进行工程化改造，增强其 DNA 结合能力与核定位效率， 大幅 提升 了 系统的 转录 激活强度。最终构建的 HEAL 系统 在哺乳动物细胞中展现出超越 传统 dCas9/dCas12a 系统 的强大激活性能，可实现超十万倍 的内源基因激活， 并 可 通过 单 个 AAV 载体 完成 递送。

为进一步实现精准时空调控 ， 团队基于前期开发的红光诱导 REDLIP 系统构建了光控 HEAL 系 统（ OptoHEAL ）。该系统通过红光调控 RNA 结合蛋白与转录激活因子的二聚化， 在哺乳动物细胞和小鼠肝脏中实现了 对目标基因的 光照 依赖性 高效 激活 。

为拓展应用场景、摆脱外部设备依赖，研究人员还开发了小分子诱导的 HEAL 系统（ ChemHEAL ）。通过将 RNA 结合蛋白和转录激活因子分别与 小分子诱导的二聚化蛋白融合 ，成功构建 了 四种可由临床 安全小分子调控的 转录激活 系统 。

图 2 单 AAV 递送 HEAL 系统缓解急性肾损伤 小鼠 症状

为验证其治疗潜力，研究团队利用单个 AAV ，将靶向 I l 10 基因的 HEAL 系统递送到急性肾损伤 小鼠 肝脏，成功 激活 内源 I l 10 的表达 后，显著 缓解 了小鼠的 肾损伤 症状(图2)。

图 3 Chem HEAL 系统 对 肥胖 小鼠 体重 的 控制效果

此外，将靶向 Tslp 基因 的 ChemHEAL 系统递送到肥胖 小鼠 肝脏中，研究实现了通过小分子药物控制 Tslp 表达，从而有效降低了 肥胖小鼠的体重(图3)。

综上所述，本研究开发的HEAL平台作为一种微型、高效、可控的CRISPRa系统，克服了传统CRISPRa载体尺寸大、难以通过单载体AAV递送的关键限制，实现了对内源基因的高效体内激活，并可通过红光/小分子双开关进行精确调控。该平台在基因功能研究、疾病模型构建及未来精准基因治疗中展现出重要潜力，为发展下一代可控式基因治疗策略提供了有力的技术支撑 。

该论文的通讯作者为华东师范大学生命科学学院叶海峰研究员 和管宁子副研究员 。博士研究生 万航、 博士后 孔德强和 博士研究生 严涛 为共同第一作者。

文献链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-68183-5

制版人： 十一

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