新干预策略！上海交通大学医学院等单位发文：食管鳞癌早期预防和干预新见解

1月8日，上海交通大学医学院/绵阳盐亭肿瘤医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Spatio-Temporal Proteomic Landscape Reveals Early Warning Signals of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression”，本研究中，研究人员收集了来自两个队列的 134 名个体的福尔马林固定、石蜡包埋的存档组织活检样本，涵盖了食管鳞状细胞癌（ESCC）进展的五个阶段。采用激光捕获显微切割技术分离上皮病变（L）组织和相邻的非病变（N）组织。蛋白质组学分析揭示了 ESCC 进展的全面时空图谱。通过使用恶性转化的 HET-1A 细胞、ESCC 细胞和小鼠异种移植模型进行的功能验证表明，GBP6 是一个新靶点。总的来说，这项研究提供了食管鳞状细胞癌进展的系统性蛋白质组图谱，确定了 MOD 是一个关键的临床决策点，并提出了靶向PARP1-TP63-GBP6 轴的干预策略作为新的治疗手段。

食管鳞状细胞癌进展路径与当前治疗策略的分层挑战

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食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要类型，是全球常见的上消化道恶性肿瘤。食管鳞状细胞癌从食管炎（ESO）发展到轻度不典型增生（MID）、中度不典型增生（MOD）、重度不典型增生（SED）、原位癌（CIS），最终发展为浸润癌。临床上，低级别上皮内瘤变患者通常不进行手术治疗，而高级别上皮内瘤变患者通常需要进行内镜下黏膜切除术治疗。然而，这种治疗策略被认为对低级别上皮内瘤变治疗不足，对高级别上皮内瘤变治疗过度，因此需要科学的分层系统。

识别ESCC进展的早期预警生物标志物

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研究人员旨在开发一种机器学习模型，以识别早期生物标志物，并评估一组蛋白质区分早期食管鳞状细胞癌（eESCC）与癌前病变（preESCC）的能力。研究人员首先对 10 种机器学习算法进行了基准测试，并因支持向量机（SVM）的优越性能而选择了它。通过支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）算法，研究人员最初选择了 61 个特征，实现了 0.917 的曲线下面积（AUC）。在这些特征中，与上皮间质转化（EMT）相关的三种蛋白质，包括 TPM2、VIM 和 CALD1，在 eESCC 阶段显著上调。研究人员进一步缩小特征数量，并确定了七个最具信息量的特征。随后，研究人员构建了一个 SVM 模型，并在区分 eESCC 与 preESCC 方面取得了良好的性能（AUC = 0.956）。综上所述，该蛋白质组在区分早期 ESCC 患者方面表现出有效性，值得在纵向研究中进一步验证，以加快临床转化。

通过机器学习识别食管鳞状细胞癌的早期预警生物标志物

随后，研究人员比较了七个特征的表达模式，发现 GBP6 和 GMPPB 在早期食管鳞状细胞癌（eESCC）阶段表达下调，而其他五个特征表达上调。研究人员对这些特征进行了 IHC 染色，以验证用于诊断早期食管鳞状细胞癌的早期预警生物标志物。对独立的正常对照队列（NT-Cohort）组织进行的 IHC 染色也得到了类似的结果，进一步证明了这些早期预警生物标志物的临床价值。最后，研究人员进一步探究了与这些信息特征相互作用的蛋白质，并构建了一个涉及细胞迁移和运动、上皮间质转化（EMT）以及 PI3K-Akt-mTOR 信号通路中富集蛋白质的蛋白质相互作用（PPI）网络，这与上述的结果一致，并凸显了 EMT 的关键作用。总之，这些结果为食管鳞状细胞癌提供了可靠的早期预警生物标志物和潜在的干预靶点，并为食管鳞状细胞癌的早期预防和干预提供了新的见解。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514343

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