Lancet Respir Med丨王洁团队：KRAS G12C肺癌双靶联合方案研究

在肺癌精准治疗领域， KRAS G12C 突变是常见靶点，但单一靶向药物治疗疗效有限，如何提升患者缓解率、延缓疾病进展、改善生存质量，是全球临床亟待解决的难题。

基于这一临床痛点， 中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、仲佳教授、段建春教授，携手北京大学肿瘤医院赵军教授，开展了一项开放标签多中心单臂 1/2a 期临床试验（ NCT05288205 ）。 该研究 评估了戈来雷塞（ KRAS G12C 抑制剂）联合 Sitneprotafib （ SHP2 抑制剂）治疗 KRAS G12C 突变晚期非小细胞肺癌（ NSCLC ）的疗效和安全性，并通过基线肿瘤组织和血浆 ctDNA 动态监测探索疗效预测标志物。相关成果 以：Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial. Lancet Respir Med为题发表在Lancet Respiratory Medicine杂志 。

研究 将戈来雷塞 +sitneprotafib 双靶联合方案前移至一线，评估其在 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及抗肿瘤活性。共纳入 171 例符合条件的患者，包括 102 例初治患者， 39 例既往接受过系统治疗但未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的经治患者， 30 例既往接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的经治患者。截至 2024 年 8 月 20 日，中位随访时间 14.5 个月。

1、总体安全性可控

167 例（ 98% ）出现治疗相关不良事件（ TRAE ），但 3–4 级仅占 46% ，最常见为高甘油三酯血症（ 19% ）、贫血（ 6% ）、 ALT 升高（ 6% ）。仅 3 例（ 2% ）因 TRAE 停用戈来雷塞， 19 例（ 11% ）停用 sitneprotafib ，未出现治疗相关死亡。

表 1. 最常见的治疗相关不良事件

2、口服双靶联合方案实现显著缓解与持久疾病控制

初治队列（ n=102 ）确认 ORR 高达 71% ，疾病控制率（ DCR ） 93% ，中位 PFS 12.2 个月（ 95%CI 8.3-17.7 ），中位起效时间仅 1.4 个月。对比标准化免联合方案 ORR 41.5-74.2% 、中位 PFS 5.5-11.0 月，该口服双靶联合方案在数值上实现非劣效甚至超越。

经治且未使用 KRAS 抑制剂队列（ n=39 ）确认 ORR 49% ，中位 PFS 10.8 个月，较单药戈来雷塞治疗（ ORR 48% ，中位 PFS 8.2 个月）显示出更好的疗效和持久的疾病控制。

KRAS 抑制剂经治队列（ n=30 ）确认 ORR 仅 10% ，中位 PFS 2.5 个月，凸显 NSCLC 中 RAS 信号通路耐药机制的复杂性。

表 2. 总体疗效数据

3、治疗期间血浆KRAS G12C突变清零患者中位PFS翻倍

治疗期间血浆 ctDNA KRAS G12C 水平均较基线下降，尤其是部分缓解（ PR ）的患者更为显著。基线血浆 KRAS G12C 阳性者中位 PFS 8.1 个月，阴性者 17.7 个月（ HR 为 3.4 ， p=0.0038 ）；第 3 周期首日（ C3D1 ） KRAS G12C 突变清零者中位 PFS 显著延长（ 15.0 vs. 4.3 个月， p<0.0001 ），提示早期血浆 KRAS G12C 突变清除可作为双靶联合方案疗效预测生物标志物。

在初治患者中， PD-L1 TPS<1% 、 1–49% 和 ≥50% 三组的 ORR 分别为 66% 、 82% 和 79% ，中位 PFS 分别是 12.4 个月、 15.0 个月和 11.0 个月，差异无统计学意义，表明该双靶联合方案可跨越 PD-L1 分层。

此外，基线肿瘤组织样本 KRAS 共突变分析发现， SMAD4 、 SMARCA4 / SMARCB1 、 PTPN13 和 KEAP1 突变患者的疗效显著低于野生型人群，未来将通过更大样本进行验证。

本研究通过大规模、多中心、前瞻性设计，证实戈来雷塞联合sitneprotafib治疗KRAS G12C突变初治NSCLC患者具有良好的安全性及显著的临床获益。研究揭示了血浆KRAS G12C突变清零和基线组织共突变谱对疗效的预测价值，为临床疗效分层提供了关键分子依据。对比标准治疗的 III 期随机对照试验（ NCT06416410 ）已启动，该 “ 去化疗 ” 口服双靶联合方案有望重塑一线治疗格局。世和基因为本研究提供了世和一号 ® 大 Panel 检测和全流程生物信息学分析支持。

原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2213-2600(25)00258-9

制版人：十一

参考文献

1. Zhong J, Zhao J, Duan J, et al. Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial.LancetRespir Med. Published online November 28, 2025. doi:10.1016/S2213-2600(25)00258-9.

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