Cancer Cell | 林天歆团队揭示肿瘤三级淋巴结构形成的关键分子机制

免疫疗法已成为治疗多种恶性肿瘤的革命性方法，但在免疫原性低的肿瘤中效果较差，原因是效应免疫细胞的缺乏。已有研究报道，三级淋巴结构（TLSs）能通过高效呈递肿瘤特异性抗原来增强适应性抗肿瘤免疫，从而迅速激活效应免疫细胞，促进肿瘤免疫治疗应答。然而，并不是所有的肿瘤其微环境中都存在三级淋巴结构，特别是对免疫治疗不应答的患者，这可能直接导致其高转移率和不良预后。基于诱导 TLSs 的形成来开发下一代癌症免疫疗法的策略受到免疫细胞异质性较大的影响而收效甚微，临床应用仍然难以实现突破。因此，解析肿瘤中TLSs的免疫微环境图谱并阐明其形成的分子机制，寻找特异性干预靶点对改善患者免疫治疗的疗效及预后至关重要。

高内皮微静脉（HEVs）是一种特化的血管，作为淋巴细胞浸润肿瘤的“门户”，其通过招募淋巴细胞聚集提供了肿瘤TLSs形成的结构基础。然而，肿瘤微环境中HEVs存在广泛的结构及功能表型可塑性，关于HEVs的异质性及其在肿瘤中调控TLSs形成的生物学功能和分子机制尚不清楚。

2026年1月8 日，林天歆教授/陈长昊教授团队在Cancer Cell杂志上发表了B cells disrupt tertiary lymphoid structure formation and suppress anti-tumor immunity的文章。该研究结果阐明了IGLL5+B细胞亚群通过IGLL5-LTβR配受体互作诱导HEVs管腔扩张样破坏及功能障碍，进而阻碍其介导的淋巴细胞募集及TLSs形成，导致膀胱癌免疫治疗不应答的关键分子机制，有望为膀胱癌免疫治疗提供新的干预靶点。

在本研究中，研究人员在前期一项膀胱癌化疗联合免疫治疗的II期多中心临床试验的基础上，进一步绘制了膀胱癌的TLSs相关单细胞和空间免疫微环境图谱，结合多中心临床队列验证，鉴定了在膀胱癌肿瘤微环境中出现的一个特殊的与TLSs缺失相关的肿瘤相关B细胞亚群：IGLL5 + B细胞。通过转基因小鼠和人源化PDX模型证实，IGLL5 + B细胞通过阻碍肿瘤内TLSs形成进而抑制膀胱癌免疫治疗应答。进一步的分子机制学研究发现，IGLL5 + B细胞通过一种IGLL5-LTβR配体与受体相互作用锚定在HEVs上，IGLL5-LTβR互作抑制了LTβR介导的下游非经典NF-κB信号通路的激活，导致HEVs呈现管腔扩张样破坏改变及功能障碍，阻碍其介导的TLSs形成。此外，我们通过人源化PDX模型证实，靶向IGLL5可以促进肿瘤内TLSs的形成，并显著增强抗肿瘤免疫治疗的疗效。

本研究首次阐明了膀胱癌中IGLL5+B细胞亚群通过IGLL5-LTβR配受体互作调控HEVs介导的TLSs形成的分子机理，对改善膀胱癌免疫治疗的临床诊疗有重要意义。

林天歆教授、陈长昊教授为通讯作者，陈长昊教授、安明杰博士后、郑汉豪博士后、庞明睿博士后和李元龙博士为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.011

制版人： 十一

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