Nat Neurosci：妈妈生病或肠道不好，会影响宝宝大脑吗？科学家揭示母体免疫扰动导致大脑发育性别差异的机制

你以为大脑发育只靠神经元？其实，免疫分子也在悄悄“搭桥铺路”！它们像施工队一样，帮神经回路精准连线。一旦出错，可能埋下自闭症、多动症等疾病的种子。可至今，我们还没有一张完整的“施工地图”来看清这场精密工程。

（图片源自网络）

基于此，2026年1月6日，美国波士顿儿童医院Brian T. Kalish研究团队在nature neuroscience杂志发表了“Spatial transcriptomics of the developing mouse brain immune landscape reveals effects of maternal immune activation and microbiome depletion”， 这项研究利用空间转录组技术，绘制了小鼠胎儿大脑发育过程中免疫分子的“位置地图”，发现母体感染（免疫激活）或肠道菌群缺失会扰乱这一免疫图谱且影响具有性别特异性，为理解环境因素如何通过免疫途径干扰脑发育提供了新证据。

本研究利用高分辨率空间转录组技术绘制了小鼠胎儿大脑在妊娠中晚期免疫相关分子的表达“地图”。作者发现，发育中的大脑不仅存在明显的性别差异，其免疫分子的空间分布还受到母体环境的精细调控。当母体经历免疫激活（如感染）或肠道菌群被清除时，胎儿大脑中的CXCL12/CXCR7趋化因子信号发生紊乱，这可能干扰神经前体细胞的正常发育。研究结果表明，妈妈的健康状况和微生物环境会通过免疫通路影响胎儿大脑发育且男孩和女孩的易感性不同，为理解神经发育障碍的早期起源提供了新视角。

图一 小鼠胚胎脑在E14和E18阶段的MERFISH分析

作者对3只雄性小鼠胚胎在E14和E18两个发育时间点的脑组织进行了高通量空间转录组分析（MERFISH），使用一个包含500个免疫相关基因（主要是细胞因子、趋化因子及其受体）的定制探针面板。通过深度学习工具Cellpose 2.0进行细胞分割，最终获得E14约31万个细胞、E18约66万个细胞的高质量数据集。

结合解剖标志和特征基因表达，研究团队将细胞精准定位到不同脑区并与已发表的单细胞RNA测序数据整合，识别出具有空间特异性的细胞类型。神经前体细胞被分为两大类：背侧来源的谷氨酸能前体和腹侧来源的GABA能前体。前者进一步细分为放射状胶质细胞、中间前体和神经母细胞；后者主要包括表达Nkx2-1/Lhx6的内侧神经节隆起前体。

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成熟神经元也按类型和位置区分：谷氨酸能神经元包括深层、上层及未成熟的兴奋性神经元（后者富集Sema6d/Satb2，位于中间区）；GABA能神经元包括纹状体抑制性神经元、Cajal-Retzius细胞和中间神经元（表达Gad1/Gad2/Slc32a1）。

此外，还鉴定出四类非神经元细胞：小胶质细胞、周细胞、血管内皮细胞和少突胶质前体细胞。

图二 MERFISH揭示了发育中小鼠大脑的细胞图谱

作者进一步分析了从胚胎第14天（E14）到第18天（E18）小鼠大脑中各类细胞在空间分布和比例上的动态变化。结果符合神经发育规律：神经前体细胞逐渐减少，GABA能神经元开始迁移，皮层中谷氨酸能神经元逐步形成分层结构。

按脑区微环境分析发现，E14以未成熟细胞为主（如放射状胶质细胞、中间前体等），而到E18则转向更多成熟的兴奋性和抑制性神经元，以及启动胶质生成的前体细胞。对于比例变化不大的细胞类型，作者通过差异表达分析揭示其内在转录变化：中间前体细胞在E18上调了趋化因子受体 Cxcr4、大麻素受体 Cnr1 以及促神经发生基因 Gli1 和 Egfr，同时下调了Wnt/Notch通路相关基因（如 Fzd8、Ccnd1）；神经母细胞在E18则表现出 Cnr1 和炎症因子 Il17a 上调，而趋化因子 Cxcl12 下调。

跨时间点比较还发现，血管细胞、小胶质细胞、少突胶质前体、未成熟抑制性神经元和腹侧放射状前体的基因表达变化最为显著。

通过高维共表达网络分析（hdWGCNA），作者识别出不同细胞类型的基因模块保守性：与中间神经元和中间前体相关的模块在E14和E18高度保守；而两个小胶质细胞模块和一个血管模块则表现出明显的时间特异性。

进一步功能分析显示：小胶质模块1富集于免疫反应和TNF信号，主要分布在脑室区；小胶质模块2则关联Wnt/MAPK通路和神经发育，集中在隔区和神经节隆起。

图三 母体免疫激活和母体微生物组耗竭的细胞与行为表型分析

作者利用空间转录组数据，探究了母体免疫激活（MIA）和母体微生物组耗竭（MMD）如何影响胎儿大脑发育。MIA通过在孕12.5天注射poly(I:C)模拟病毒感染，MMD则通过长期抗生素处理清除母鼠肠道菌群并经粪便PCR和测序确认菌群显著减少，且不影响母体体重。

研究收集了E14胚胎脑组织，发现：MIA和MMD雄性胚胎的皮层中CTIP2阳性深层神经元层增厚，但脑室区/室下区的Ki67阳性增殖细胞明显减少，提示神经前体增殖受抑、迁移异常；而雌性胚胎未见明显变化。

行为测试进一步显示：成年雄性子代（而非雌性）在MIA或MMD暴露后表现出社交缺陷和旷场中心探索减少（反映焦虑样行为），但总活动量和运动速度正常。

综上，母体免疫紊乱或菌群缺失会特异性干扰雄性胎儿的神经发育，导致结构异常和成年后行为问题，凸显了性别差异在环境-脑发育交互中的关键作用。

图四 表观遗传差异揭示性别偏向的神经发育脆弱性

为探究为何雄性和雌性胚胎对母体免疫或菌群扰动的反应不同，作者在胚胎第12天（E12）对雄性和雌性小鼠脑组织进行了单核染色质可及性测序（snATAC-seq），分析了超过8万个细胞核。

结果发现，雄性和雌性在多种脑细胞类型中存在基础性的表观遗传差异，这些差异可能使雄性大脑对环境干扰更敏感：

雄性细胞中，多个干扰素相关基因（如 Ifngr1、Ifnar1、Ifng）的调控区域更开放，提示其先天免疫通路本底活性更高；雄性前体细胞中，Il9r（促炎因子受体）调控区更开放，而 Il6ra（IL-6受体）则更封闭；特别值得注意的是，雄性中间前体细胞中 Ackr3 基因调控区显著更开放，该基因参与趋化因子信号，可能影响神经迁移；相比之下，雌性前体细胞和神经元中与神经发育相关的基因（如 Cux2、Foxp1、Fezf2、Sox2、Ascl1）调控区域更易接近，暗示其神经发生程序更具韧性。

此外，在中间前体等细胞中，性别差异的开放区域富集于代谢、突触囊泡循环和神经突生长等通路。转录因子结合基序分析还发现，HES1、YY2、NRF1等调控神经分化与迁移的关键因子，可能介导这些性别偏向的表观遗传差异。

简言之，雄性胚胎大脑在发育早期就存在免疫相关通路“高敏”、神经发育调控“低稳”的表观特征，这可能是其更易受母体环境干扰的内在原因。

总结

该研究利用空间转录组技术绘制了发育中小鼠脑内免疫微环境的动态图谱，首次揭示母体免疫激活（MIA）和肠道菌群缺失如何区域性地扰动脑内免疫细胞分布与状态，为理解环境因素通过“肠-脑-免疫”轴影响神经发育提供了关键机制依据。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02162-3

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