免疫逃逸关键轴！浙江大学医学院附属第二医院：恢复TRM功能和重新激发抗肿瘤免疫的新型治疗靶点

近日，浙江大学医学院附属第二医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“PD-1 Inhibits CD4+ TRM-Mediated cDC1 Mobilization via Suppressing JAML in Human NSCLC”，本研究中，研究人员描绘了非小细胞肺癌（NSCLC）中的 CD4+ 组织驻留记忆 T 细胞（TRMs），并证明其转录和表型特征与小鼠模型中观察到的极为相似。从机制上讲，研究人员确定了共刺激分子 JAML 对 CD4+ TRM 介导的 cDC1 激活至关重要。与正常肺组织中的对应细胞相比，肿瘤浸润的 CD4+ TRMs 免疫检查点分子的表达升高，表明其处于功能失调状态，同时 XCL1 表达显著降低。NSCLC 肿瘤微环境（TME）内的 PD-1 信号传导抑制了 JAML 的表达——这一效应可通过 PD-1 阻断逆转——而 JAML 激动剂的施用进一步增强了肿瘤携带小鼠中 PD-1 抑制剂的抗肿瘤功效。本研究结果揭示了 JAML 在促进 NSCLC 肿瘤微环境（TME）内 CD4+ TRM 介导的 cDC1 活化方面发挥的关键作用，并凸显了针对 CD4+ TRM 进行靶向治疗以增强免疫检查点阻断疗法疗效的转化潜力。

非小细胞肺癌：CD4+ TRMs 功能与表型，免疫治疗关键未知点

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非小细胞肺癌（NSCLC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因，尽管免疫治疗取得了进展，但只有部分患者能获得持久的治疗反应。因此，更深入地了解局部免疫环境对于改善临床结果至关重要。在肺部，组织驻留记忆 T 细胞（TRMs）能够介导快速且局部的免疫反应，对屏障保护和疾病控制起着关键作用。在组织驻留免疫细胞群中，尽管 CD8+ TRMs 已在多种实体瘤中与良好的预后和对治疗的反应相关联，但 CD4+ TRMs 的功能相关性和表型定义，尤其是在人类 NSCLC 中，仍不清楚。

JAML 通过分泌 XCL1 促进 CD4+ TRM 细胞中 cDC1 的动员

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研究人员通过检测非小细胞肺癌（NSCLC）中 T 细胞亚群的转录分布，研究了 CD4+ 组织驻留记忆 T 细胞（TRMs）中 JAML 的上游调控特征。在 TRM 细胞群中，JAML 表达较高的细胞（JAMLhigh）也表现出 XCL1 表达增加。此外，JAMLhigh CD4+ TRMs 上调了组织驻留相关基因（CXCR6、RUNX3、ITGA1 和 ZNF683），同时下调了免疫抑制分子（PDCD1、TIGIT、CD200、BTLA 和 TOX）和迁移相关受体（S1PR1、SELL 和 CCR7）。CD28 和 CD27 在 JAMLlow TRMs 中表达更高，这与分化程度较低以及与循环池的联系更紧密相一致。通路富集分析进一步表明，JAML 高表达的肿瘤相关髓系细胞（TRMs）在干扰素信号传导、趋化因子介导的迁移、抗原呈递、炎症反应以及 TGF-β 和 PI3K-AKT 通路中富集，这与激活和免疫调节表型一致。相反，JAML 低表达的 TRMs 在胆固醇生物合成和 p53 信号传导等代谢程序中富集，反映出其激活程度较低。支持这些发现的是，单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析显示，TRMs 中 JAML 的平均表达量与肿瘤内 cDC1 的丰度之间存在显著的正相关。

为了进一步评估 JAML 是否在功能上调节 XCL1 的产生以及 cDC1 的募集，研究人员通过 CXADR-JAML 通路刺激肿瘤浸润的 CD4+ TRM 细胞。与 CD28 共刺激相比，这种激活显著增加了 XCL1 的产生，通过细胞内流式细胞术测量得出。同时，趋化实验表明，CXADR 的结合显著增强了 CD4+ TRM 细胞募集 cDC1 的能力。此外，通过 siRNA 介导的 JAML 敲低 CD4+ TRM 细胞，显著降低了其分泌 XCL1 和募集 cDC1 的能力。总之，本数据表明，在人类非小细胞肺癌中，JAML 的表达和激活对于肿瘤浸润的 CD4+ TRM 细胞分泌 XCL1 以及随后动员 cDC1 至关重要。这些发现凸显了 JAML 在调节免疫细胞迁移中的关键作用，并可能为通过靶向调节 JAML 信号通路来增强抗肿瘤免疫提供新的见解。

共刺激的 JAML-CXADR 信号促进 CD4+ TRMs 招募 cDC1

结论

03

综上，本研究结果表明，肿瘤浸润的 CD4+ 组织驻留记忆 T 细胞（TRMs）通过 XCL1-JAML 轴协调 cDC1 细胞的募集，在非小细胞肺癌（NSCLC）的抗肿瘤免疫景观中发挥着关键作用，而这一过程受到 PD-1 信号通路的负向调节。这些发现不仅完善了人类癌症中 CD4+ TRMs 的定义和功能理解，还为开发靶向 CD4+ TRMs 的新型免疫治疗策略以及 NSCLC 的预后工具提供了坚实的基础。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507647

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