Nat Methods | 中科院生物物理所发布实现人-鼠跨物种全脑互译

基本信息

Title:TransBrain: a computational framework for translating brain-wide phenotypes between humans and mice

发表时间：2025.12.29

Journal:Nature Methods

影响因子：32.1

研究动机与背景

人类研究能直接提供行为与大脑功能的临床见解，但缺乏因果机制探索；而以小鼠为主的动物模型虽具备精准的神经环路操纵手段，却因人类与啮齿类在大脑演化（特别是皮层区域）上的巨大差异，导致跨物种的定量翻译始终面临严峻挑战。传统的映射方法往往依赖于主观选择的感兴趣区域（ROI），或者仅能捕捉演化较为保守的皮下结构特征，在处理转录组和细胞异质性较低、功能高度专业化的人类皮层时分辨率极低，且往往忽略了对大脑功能具有关键约束作用的结构连接信息。因此，开发一种能够整合多模态数据并实现全脑表型双向翻译的定量计算框架，对于加速临床前发现向临床应用的转化具有至关重要的意义

实验设计与方法逻辑

研究基于以下核心假设：

第一，演化相关的脑区会保留相似的分子特征（转录组fingerprints），使得跨物种的定量比较成为可能 ；第二，大脑结构连接直接约束功能活动，因此整合了连接信息的嵌入向量相较于单一模态数据，在系统级同源性比较中具有更高的准确性和鲁棒性

为解决上述挑战，作者开发了名为 TransBrain 的集成框架，其核心逻辑分为三个阶段：

首先是空间转录组匹配阶段，通过整合人类多维转录组数据（微阵列与单核测序），采用一种“分离式”（Detached）深度神经网络训练策略，分别捕捉皮层和皮下区域特异性的潜在嵌入特征，从而克服皮层复杂性难题。

其次是图随机游走阶段，构建了一个包含双物种全脑区域的异质图，将内部的解剖连接（小鼠病毒示踪与人类扩散成像数据）与跨物种的转录组相似性及解剖层级约束相结合，生成整合了分子、连接和层级信息的融合特征空间。

最后是映射阶段，利用双重回归方法在统一的潜在空间中实现全脑表型（如影像学数据）的双向翻译。这种逻辑确保了映射既基于分子同源性，又受到结构演化规律的生物学约束。

核心结果

皮层映射精度显著提升：TransBrain 的分离式模型在皮层同源区识别能力上比原始转录组提高了 89.5%，能够更精准地捕捉解剖异质性。

Fig. 1 | Region-specific transcriptional profiles enhanced by a detached deep neural network model. Fig1 展示了TransBrain在数据整合阶段的核心逻辑，通过融合人类大脑微阵列数据与大规模单核RNA测序数据，构建了一个能够同时具备高空间分辨率和高样本量训练集的基准；研究者证明了相比于传统的全脑统一模型，这种独立处理皮层与皮下区域的“分离式”模型能够更精准地捕捉到具有解剖特异性的分子特征，并更有效地保留大脑的层级组织结构，为后续的跨物种特征提取奠定了坚实的分子fingerprints基础

演化保守的皮层梯度：揭示了人类和小鼠之间存在两个高度保守的转录组空间梯度（PC1 和 PC2），而 PC3 则体现了人类特有的皮层扩张特征。

Fig. 2 | Conserved transcriptional organization patterns revealed by detached model embeddings. Fig2 验证了上述模型在跨物种任务中的优越性，不仅将人类和小鼠皮层同源脑区的识别映射精度提高了约89.5%，还揭示了物种间高度保守的分子梯度（如PC1和PC2），这些梯度代表了大脑从初级感知区向高级联合区的过渡逻辑；此外，该图也捕捉到了人类特有的皮层扩张特征（如PC3），说明TransBrain在量化演化相似性的同时，也能有效识别不同物种间的生物学差异。

光遗传环路的功能注释：成功将小鼠岛叶和背侧缝际核（DRN）的光遗传激活模式映射到人类虚拟大脑，并通过 Neurosynth 数据库关联到了决策、成瘾和情绪调节等人类认知功能。

Fig. 5 | TransBrain maps mouse optogenetic circuits to human behaviorrelated brain patterns. Fig5 体现了TransBrain在实际应用中的巨大价值，它演示了如何将小鼠光遗传学fMRI测得的特定神经环路激活模式（如岛叶或背侧缝际核刺激）投影到“虚拟人类大脑”坐标系中；通过与人类认知神经科学元分析数据库（Neurosynth）的对比，研究者得以将基础的动物实验结果与人类的决策、风险评估和情绪调节等高阶认知术语直接关联，为解释实验性神经环路的功能提供了客观的翻译路径。

孤独症风险机制的跨物种链接：通过将 13 种孤独症小鼠模型的结构改变映射至人类空间，发现 Magel2 模型与人类患者的个体脑体积差异模式高度契合，且风险得分与患者流体智商显著相关。

Fig. 6 | TransBrain enables assessment of autism risk mechanisms across species. Fig6 展示了TransBrain在临床前转化研究中的应用前景，通过对多种孤独症遗传小鼠模型与人类患者个体化脑体积偏差进行跨物种匹配，建立了一种基于影像学的风险评分系统；结果表明，特定的遗传模型（如Magel2）不仅在空间病理模式上与部分孤独症亚群高度契合，其计算出的风险得分还能有效预测患者的临床认知缺陷表现，证明了该工具在评估动物模型效力及辅助精准医学诊断方面的潜力。

其他结果

Fig. 3 | Integration of cross-species transcriptional similarity, structural connectivity and brain hierarchies through graph embeddings. 此图详细描述了TransBrain如何超越单一的分子匹配，通过图表示学习算法将区域转录组相似性与物种特异性的结构连接（包括小鼠的病毒示踪数据和人类的弥散磁共振成像）及解剖层级约束深度整合；这种方法通过构建一个包含双物种节点的异质图并利用随机游走算法生成图嵌入向量，创造了一个能够客观反映大脑生物学组织规律的统一潜在空间，使得跨物种的表型映射比单纯依赖基因表达更具生物学合理性

Fig. 4 | TransBrain quantitatively characterizes conserved and complex cross-species correspondences in resting-state networks. Fig4 展示了TransBrain框架在评估全脑系统级功能组织特征方面的定量潜力，通过对静息态功能梯度、共激活模式（CAPs）及预定义的脑网络进行跨物种映射，研究量化了这些功能特征在演化过程中的保守程度；实验结果不仅证实了该框架在捕捉系统同源性上的卓越性能，还发现了诸如人类腹侧注意网络与小鼠显著性网络之间存在复杂对应关系等重要的演化线索

省流总结

针对跨物种神经科学研究中“从小鼠到人”的定量转换难题，本文开发了 TransBrain 计算框架，通过深度学习整合全脑转录组、结构连接组和演化层级信息，实现了 89.5% 的皮层映射精度提升。该框架不仅在静息态网络同源性评估中表现优异，还能将小鼠的光遗传操控结果翻译为人类行为预测，并能为孤独症等精神疾病的个体化机制研究提供定量工具，其意义在于为跨物种比较研究提供了统一且客观的坐标空间。