肾病经典策略！杭州中医院+浙中医联合揭示归芪益肾颗粒抗肾纤维化机制，靶向PI3K/AKT通路

【写在前面】：慢性肾脏病（CKD）是全球性的健康挑战，其中肾纤维化是导致肾功能丧失的“终末通路”。传统中药如何在其中发挥独特作用？这项最新研究首次系统揭示了临床验方归芪益肾颗粒通过调控PI3K/AKT信号通路缓解肾纤维化的全过程，并精准锁定8种直达肾脏的活性成分。本期为您深度解读这项发表于Journal of Ethnopharmacology（民族药理学）的高分研究。

【题目及作者信息】

Guiqi Yishen granule alleviates obstructive nephropathy-induced renalfibrosis by targeting PI3K/AKT signaling pathway

【文献概述】一张图读懂核心发现

本研究综合利用动物模型、代谢组学、转录组学和分子对接技术，首次证实归芪益肾颗粒（GQYSG）能显著缓解阻塞性肾病导致的肾纤维化。其核心机制在于抑制PI3K/AKT信号通路，从而减轻炎症反应、抑制上皮-间质转化（EMT）和细胞外基质（ECM）沉积。研究还成功鉴定出8种在肾脏中富集的活性成分，为中药复方的现代化研究提供了典范。

【研究背景】为何要关注肾纤维化？

• 严峻现实：慢性肾脏病（CKD）影响着全球约10%的人口，阻塞性肾病是导致CKD的第三大病因。

• 治疗瓶颈：肾纤维化是各种CKD共同的最终结局，其特征是ECM过度沉积，破坏肾脏结构。目前缺乏直接有效的抗纤维化药物。

• 中药潜力：传统中药具有多成分、多靶点的优势，在对抗复杂疾病方面潜力巨大。归芪益肾颗粒由黄芪、积雪草、当归、桃仁、大黄组成，临床用于治疗IgA肾病和糖尿病肾病疗效显著，但其在阻塞性肾病中的作用机制一直未被阐明。

【研究思路】如何一步步揭开谜底？

本研究设计了一条清晰、严谨的科学路径：

1、造模与给药：采用经典的单侧输尿管结扎（UUO）小鼠模型模拟阻塞性肾病，并设置GQYSG-低、中、高三个给药组。

2、表型验证：通过组织染色、电镜观察和肾功能指标检测，确认GQYSG是否能改善纤维化和肾功能。

3、机制探索：利用qPCR、Western blot等手段，分别在mRNA和蛋白水平分析EMT、炎症等关键指标。

4、成分追踪：采用LC-HRMS（液相色谱），精准定位在肾脏中富集的GQYSG活性成分。

5、通路锁定：结合分子对接和RNA-seq转录组学分析，预测并验证其核心作用通路。

【亮点与创新】

1. 首篇报道：首次系统阐述GQYSG在UUO模型中的抗纤维化作用与机制。

2. 技术融合：创新性地结合多组学分析，直接锁定肾脏中的活性成分，突破了传统网络药理学“纸上谈兵”的局限。

3. 机制深入：不仅找到核心通路，还通过多维度数据揭示了其下游的EMT、炎症等具体环节。

4. 转化潜力：明确了中药复方多成分-多靶点-通路的协同作用模式，为中药新药研发提供了新思路。

【研究结果】

1.GQYSG减少UUO小鼠肾脏胶原沉积

结果：

Sirius Red 和 Masson染色显示，GQYSG中、高剂量组胶原沉积显著减少。IHC 和 qRT-PCR 显示Collagen I/III表达下降，提示ECM合成受抑制。

2.GQYSG改善肾脏结构与功能

结果：H&E染色显示GQYSG减轻肾小管损伤和间质扩张；TEM 显示线粒体结构改善，提示细胞器功能恢复；BUN水平下降，反映肾功能改善。

3.GQYSG抑制EMT过程

结果：GQYSG显著降低了EMT关键标志物α-SMA和Vimentin的表达。

4.GQYSG减轻炎症反应

结果：免疫组化和 qRT-PCR 显示巨噬细胞浸润减少，TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2 等促炎因子表达下降；CD206 下降提示M2型巨噬极化受调控。

5.GQYSG中肾脏富集成分的鉴定与抗纤维化潜力

结果：

通过LC-HRMS鉴定出8种肾脏富集成分（4种原型+4种代谢物），生物信息学预测显示其中多数具有抗纤维化潜力。

6.分子对接与通路富集分析

结果：分子对接显示多个成分与PI3K/AKT通路蛋白（如FAK1、PIK3CA）高亲和力结合；KEGG分析显示PI3K/AKT通路是最显著富集的通路。

7.RNA-seq揭示GQYSG调控的基因与通路

结果：GO分析显示ECM组织、炎症反应等过程受GQYSG调控；GSEA 和 KEGG 确认PI3K/AKT通路在UUO中被激活，在GQYSG治疗后受抑制。

8.GQYSG抑制AKT激活

结果：Western blot和免疫组化直接证实，GQYSG能显著降低UUO肾脏中p-AKT的蛋白水平。

【结语】

这项研究是中医药现代化的一次典范性探索，它运用代谢组学、转录组学和分子对接等现代技术，不仅精准揭示了归芪益肾颗粒通过抑制PI3K-AKT通路缓解肾纤维化的科学机制，更鉴定出其在肾脏中富集的8种活性成分，完整阐释了其“多成分-多靶点”的协同作用原理。该成果成功架起了传统经验与现代科学之间的桥梁，为中药复方的作用机制解析提供了可复制的研发范式，也为慢性肾脏病的治疗提供了具有转化前景的新策略。

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参考文献：

Zhu J, Cao S, Wang T, Wang N, Yang L, Tang X, Jiang M, Zhu Q, Yu H, Wu D, Peng WX. Guiqi Yishen granule alleviates obstructive nephropathy-induced renal fibrosis by targeting PI3K/AKT signaling pathway. J Ethnopharmacol. 2026 Jan 10;354:120490. doi: 10.1016/j.jep.2025.120490

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